Étude SBRT/Olaparib suivie de Pembrolizumab/Olaparib dans les cancers gastriques

Critère d'intégration:

1. Disposition de signer et de dater le formulaire de consentement.
2. Le participant doit avoir ≥ 18 ans
3. Adénocarcinome gastrique métastatique confirmé histologiquement ou GEJ qui se prête à une biopsie au niveau du site primaire ou métastatique.
4. Le patient doit consentir au début de l'étude à des biopsies tumorales en série pendant l'étude. Les lésions irradiées ne seront pas prises en compte pour la biopsie. Pour la biopsie de base, le tissu tumoral archivé disponible d'une tumeur métastatique collecté jusqu'à 28 jours avant l'enregistrement est acceptable. Si, après le consentement du patient, la tumeur est jugée inaccessible, la biopsie n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à la discrétion de l'investigateur, ou le patient refuse la biopsie au cours de l'étude, les patients seront autorisés à rester dans l'étude.
5. Le participant doit avoir une tumeur primaire ou un seul site métastatique susceptible d'être irradié dans : l'estomac, l'œsophage, le foie, les poumons, le pancréas, les LN thoraciques/abdominaux ou les tissus mous. À noter - les sites de la maladie dont la biopsie est prévue ne doivent pas être irradiés.
6. Le participant doit avoir au moins une lésion index confirmée par radiographie qui ne subira pas de RT et qui est mesurable sur la base de RECIST v1.1.

7. Cohorte de déficit en recombinaison homologue : présence pré-identifiée d'une mutation délétère somatique ou germinale, déterminée par NGS uniquement, dans au moins un gène essentiel à la réparation de l'ADN par recombinaison homologue, y compris, mais sans s'y limiter : ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN , PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 ou XRCC .

   1. Tous les patients doivent subir des tests NGS dans un laboratoire de test certifié CLIA, testé CAP et validé en bioinformatique AVANT le traitement du protocole, afin de déterminer à quelle cohorte ils sont éligibles - HRD versus HR compétent. Les tests peuvent avoir été effectués à tout moment avant l'inscription.
   2. Pour les patients chez lesquels une mutation délétère dans la voie de recombinaison homologue est trouvée, la détermination d'une mutation délétère doit être étayée par la documentation incluse dans le test et doit inclure la littérature clinique ou préclinique pour étayer la découverte qu'une mutation spécifique entraîne une altération de la fonction du gène, et donc une altération de la réparation de l'ADN par recombinaison homologue. Les variantes de signification inconnue ne seront pas éligibles.
   3. Les patients présentant des mutations délétères germinales peuvent avoir été identifiés à tout moment avant l'inclusion dans le protocole et n'ont PAS besoin de répéter ce test génétique, quels que soient le délai et le traitement intermédiaire.
8. Les participants doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement comprenant une fluoropyrimidine et un médicament à base de platine. Pour les participants atteints de tumeurs HER2+, ils doivent avoir reçu du trastuzumab. Le traitement adjuvant n'est pas pris en compte dans le traitement de première intention, sauf si le patient récidive dans les 6 mois suivant sa fin.
9. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
10. Les participants doivent avoir la capacité d'avaler des pilules entières et des liquides lors de la visite de dépistage et, selon le jugement de l'investigateur, pendant toute la durée de l'étude.

11. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 1 :

    Tableau 1 : Valeurs de laboratoire de la fonction organique adéquate :

    Système : Laboratoire Valeur :

    Hématologique

    Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/μL Plaquettes ≥100 000/μL Hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La

    Rénal

    Créatinine OU Créatinine mesurée ou calculée ≤ 1,5 × LSN OU ≥ 30 mL/min pour le participant dont le taux de créatinine est > 1,5 × la clairance institutionnelle de la LSN (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la ClCr)

    Hépatique

    Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques)

    Coagulation

    Rapport international normalisé (INR) OU ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique du temps de prothrombine (PT) utilisation prévue d'anticoagulants Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT)

    ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

12. Le participant recevant des corticostéroïdes, pour des raisons autres que les toxicités liées aux rayonnements, peut continuer tant que sa dose est stable (c'est-à-dire sans augmentation ou à dose décroissante) pendant au moins 4 semaines avant le début du protocole de traitement.
13. Les participantes sont éligibles si elles ne sont pas enceintes (dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude - voir l'annexe 3), n'allaitent pas et au moins l'une des conditions suivantes s'applique : a.) Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3 OU b.) Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
14. Les participants masculins doivent accepter d'utiliser une contraception telle que détaillée à l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

Critère d'exclusion:

Une personne qui répond à l'un des critères suivants sera exclue de la participation à cette étude :

1. A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'attribution.

   1. Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles.
   2. Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.
2. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes spécifiquement pour les toxicités des radiations et ne pas avoir eu de pneumonite radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
3. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Remarque : Les vaccins contre le SRAS CoV-2 seront autorisés avant et pendant le cours de l'étude.
4. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
5. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
6. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par ex. carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus
7. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse qui nécessite un traitement continu ou qui progresse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
8. Présente une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) au pembrolizumab ou à l'olaparib et/ou à l'un de ses excipients.
9. Le participant ne doit pas présenter d'altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou de maladie gastro-intestinale susceptible d'altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
10. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
11. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
12. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
13. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH).