Studio di SBRT/Olaparib seguito da Pembrolizumab/Olaparib nei tumori gastrici

Criterio di inclusione:

1. Possibilità di firmare e datare il modulo di consenso.
2. Il partecipante deve avere ≥ 18 anni di età
3. Adenocarcinoma gastrico metastatico o GEJ confermato istologicamente che è suscettibile di biopsia nel sito primario o metastatico.
4. Il paziente deve acconsentire all'inizio dello studio a biopsie seriali del tumore durante lo studio. Le lesioni irradiate non saranno prese in considerazione per la biopsia. Per la biopsia al basale, è accettabile il tessuto tumorale archiviato disponibile di un tumore metastatico raccolto fino a 28 giorni prima della registrazione. Se, dopo il consenso del paziente, il tumore è ritenuto inaccessibile, la biopsia non è nel migliore interesse del soggetto a discrezione dello sperimentatore, o il paziente rifiuta la biopsia durante il corso dello studio, i pazienti potranno rimanere nello studio.
5. Il partecipante deve avere un tumore primario o un singolo sito metastatico suscettibile di radiazioni in: stomaco, esofago, fegato, polmoni, pancreas, LN toracico/addominale o tessuti molli. Da notare: i siti della malattia pianificati per essere sottoposti a biopsia non devono essere irradiati.
6. Il partecipante deve avere almeno una lesione indice confermata radiograficamente che non sarà sottoposta a RT ed è misurabile in base a RECIST v1.1.

7. Coorte con deficit di ricombinazione omologa: presenza pre-identificata di mutazione somatica o germinale deleteria, come determinato solo da NGS, in almeno un gene critico per la riparazione del DNA attraverso ricombinazione omologa, inclusi ma non limitati a: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN , PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 o XRCC .

   1. Tutti i pazienti devono sottoporsi a test NGS in un laboratorio di test certificato CLIA, testato CAP e convalidato dalla bioinformatica PRIMA del trattamento del protocollo, per determinare a quale coorte sono idonei - HRD rispetto a HR competente. Il test può essere stato fatto in qualsiasi momento prima dell'iscrizione.
   2. Per i pazienti in cui viene trovata una mutazione deleteria nel percorso di ricombinazione omologa, la determinazione di una mutazione deleteria deve essere supportata nella documentazione inclusa nel test e deve includere la letteratura clinica o preclinica per supportare la scoperta che una mutazione specifica provoca una compromissione della funzione del gene e quindi una compromissione della riparazione del DNA attraverso la ricombinazione omologa. Le varianti di significato sconosciuto non saranno ammissibili.
   3. I pazienti con mutazioni deleterie della linea germinale possono essere stati identificati in qualsiasi momento prima dell'inclusione nel protocollo e NON è necessario ripetere questo test genetico indipendentemente dal periodo di tempo e dalla terapia intervenuta.
8. I partecipanti devono aver ricevuto almeno una linea di terapia che includa un farmaco a base di fluoropirimidina e platino. Per i partecipanti con tumori HER2+, devono aver ricevuto trastuzumab. La terapia adiuvante non conta per la terapia di prima linea a meno che il paziente non recidivi entro 6 mesi dal completamento.
9. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
10. I partecipanti devono avere la capacità di deglutire pillole e liquidi interi durante la visita di screening e, a giudizio dello sperimentatore, per tutta la durata dello studio.

11. Avere una funzione organica adeguata come definito nella Tabella 1:

    Tabella 1: Valori di laboratorio della funzione organica adeguata:

    Sistema: Laboratorio Valore:

    Ematologico

    Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL Piastrine ≥100 000/μL Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La

    Renale

    Creatinina OPPURE creatinina misurata o calcolata ≤1,5 ​​× ULN OPPURE ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × clearance ULN istituzionale (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl)

    Epatico

    Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per partecipanti con metastasi epatiche)

    Coagulazione

    Rapporto internazionale normalizzato (INR) O ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico del tempo di protrombina (PT) uso previsto di anticoagulanti Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)

    ≤1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

12. Il partecipante che riceve corticosteroidi, per motivi diversi dalla tossicità correlata alle radiazioni, può continuare fintanto che la loro dose è stabile (ovvero nessun aumento o dose ridotta) per almeno 4 settimane prima di iniziare la terapia del protocollo.
13. Le partecipanti di sesso femminile sono idonee se: non sono in stato di gravidanza (entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio - vedere Appendice 3), non allattano e si applica almeno una delle seguenti condizioni: a.) Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE b.) Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
14. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 3 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

Un individuo che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

1. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima dell'assegnazione.

   1. Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.
   2. Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
2. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi specifici per le tossicità da radiazioni e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
3. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. Nota: i vaccini per SARS CoV-2 saranno consentiti prima e durante il corso di studio.
4. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
5. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
6. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono escluse
7. Ha metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa che richiedono un trattamento in corso o che sono in progressione. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
8. Ha una grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab o olaparib e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
9. Il partecipante non deve avere compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che possa alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
10. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
11. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
12. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
13. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV).