Undersøgelse af SBRT/Olaparib efterfulgt af Pembrolizumab/Olaparib i gastrisk cancer

Inklusionskriterier:

1. Bestemmelse om at underskrive og datere samtykkeerklæringen.
2. Deltageren skal være ≥ 18 år
3. Histologisk bekræftet metastatisk gastrisk eller GEJ adenokarcinom, der er modtagelig for biopsi enten på primært eller metastatisk sted.
4. Patienten skal ved påbegyndelse af undersøgelsen give samtykke til serielle tumorbiopsier under undersøgelsen. Bestrålede læsioner vil ikke komme i betragtning til biopsi. Til baselinebiopsi er tilgængeligt arkiveret tumorvæv fra en metastatisk tumor indsamlet op til 28 dage før registrering acceptabelt. Hvis tumoren efter patientens samtykke anses for utilgængelig, biopsien ikke er i forsøgspersonens bedste interesse i henhold til efterforskerens skøn, eller patienten nægter biopsi i løbet af undersøgelsen, får patienterne lov til at forblive i undersøgelsen.
5. Deltageren skal have en primær tumor eller et enkelt metastatisk sted, der er modtageligt for stråling i: maven, spiserøret, leveren, lungerne, bugspytkirtlen, thorax/abdominale LN'er eller blødt væv. Bemærk - steder med sygdom, der er planlagt til at blive biopsieret, bør ikke bestråles.
6. Deltageren skal have mindst én radiografisk bekræftet indekslæsion, som ikke vil gennemgå RT og er målbar baseret på RECIST v1.1.

7. Homolog rekombinationsmangel kohorte: præ-identificeret tilstedeværelse af somatisk eller skadelig kimlinjemutation, som kun bestemt af NGS, i mindst ét ​​gen, der er kritisk for DNA-reparation gennem homolog rekombination, inklusive men ikke begrænset til: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN , PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 eller XRCC .

   1. Alle patienter skal gennemgå NGS-test i et CLIA-certificeret, CAP-testet og bioinformatik-valideret testlaboratorium FØR protokolbehandling, for at afgøre, hvilken kohorte de er berettiget til - HRD versus HR-dygtige. Testen kan være foretaget på et hvilket som helst tidspunkt før tilmeldingen.
   2. For patienter, hos hvem der findes en skadelig mutation i den homologe rekombinationsvej, skal bestemmelsen af ​​en skadelig mutation understøttes i dokumentationen, der er inkluderet i testen, og den bør omfatte klinisk eller præklinisk litteratur for at understøtte konstateringen af, at en specifik mutation resulterer i nedsat funktion af genet og dermed nedsat DNA-reparation gennem homolog rekombination. Varianter af ukendt betydning vil ikke være kvalificerede.
   3. Patienter med skadelige kimlinie-mutationer kan være blevet identificeret på et hvilket som helst tidspunkt før optagelse i protokollen og behøver IKKE at få gentaget denne genetiske test uanset tidsramme og mellemliggende terapi.
8. Deltagerne skal have modtaget mindst én behandlingslinje inklusive et fluoropyrimidin- og platinlægemiddel. For deltagere med HER2+ tumorer skal de have fået trastuzumab. Adjuverende behandling tæller ikke med i førstelinjebehandlingen, medmindre patienten kommer igen inden for 6 måneder efter afslutningen.
9. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.
10. Deltagerne skal have evnen til at sluge hele piller og væsker ved screeningsbesøget og, efter investigatorens vurdering, i hele undersøgelsens varighed.

11. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 1:

    Tabel 1: Laboratorieværdier for tilstrækkelig organfunktion:

    System: Laboratorieværdi:

    Hæmatologisk

    Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/μL Blodplader ≥100.000/μL Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

    Renal

    Kreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatinin ≤1,5 ​​× ULN ELLER ≥30 ml/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN-clearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl)

    Hepatisk

    Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)

    Koagulering

    International normalized ratio (INR) ELLER ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske interval for protrombintid (PT) tilsigtet brug af antikoagulantia Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT)

    ≤1,5 × ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

12. Deltager, der får kortikosteroider af andre årsager end strålingsrelateret toksicitet, kan fortsætte, så længe deres dosis er stabil (hvilket betyder ingen stigning eller ved nedtrapning af dosis) i mindst 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
13. Kvindelige deltagere er berettigede, hvis de er: ikke gravide (inden for 28 dage før start af undersøgelsesbehandling - se bilag 3), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder: a.) Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 3 ELLER b.) En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
14. Mandlige deltagere skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i bilag 3 i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.

Ekskluderingskriterier:

En person, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

1. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før tildeling.

   1. Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede.
   2. Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation inden for 4 uger, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.
2. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider specifikt til strålingstoksiciteter og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
3. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. Bemærk: Vacciner mod SARS CoV-2 vil være tilladt før og under studiet.
4. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
5. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
6. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket
7. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis, som kræver løbende behandling eller viser sig at være i fremgang. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
8. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab eller olaparib og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
9. Deltageren må ikke have svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
10. Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
11. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
12. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
13. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV).