Studie van SBRT/Olaparib gevolgd door Pembrolizumab/Olaparib bij maagkanker

Inclusiecriteria:

1. Bepaling om het toestemmingsformulier te ondertekenen en te dateren.
2. Deelnemer moet ≥ 18 jaar oud zijn
3. Histologisch bevestigd gemetastaseerd maag- of GEJ-adenocarcinoom dat vatbaar is voor biopsie op de primaire of metastatische plaats.
4. De patiënt moet bij aanvang van het onderzoek toestemming geven voor seriële tumorbiopten tijdens het onderzoek. Bestraalde laesies komen niet in aanmerking voor biopsie. Voor basisbiopsie is beschikbaar gearchiveerd tumorweefsel van een gemetastaseerde tumor dat tot 28 dagen voorafgaand aan de registratie is verzameld, aanvaardbaar. Als, na toestemming van de patiënt, de tumor ontoegankelijk wordt geacht, de biopsie niet in het belang van de proefpersoon is volgens het oordeel van de onderzoeker, of de patiënt weigert biopsie in de loop van het onderzoek, mogen patiënten in onderzoek blijven.
5. De deelnemer moet een primaire tumor hebben of een enkele metastatische plaats die vatbaar is voor bestraling in: de maag, slokdarm, lever, longen, pancreas, thoracale/abdominale LN's of zachte weefsels. Merk op dat de plaatsen van de ziekte waarvan biopsie gepland is, niet mogen worden bestraald.
6. De deelnemer moet ten minste één radiografisch bevestigde indexlaesie hebben die geen RT zal ondergaan en die meetbaar is op basis van RECIST v1.1.

7. Cohort homologe recombinatiedeficiëntie: vooraf geïdentificeerde aanwezigheid van somatische of kiembaanschadelijke mutatie, zoals alleen bepaald door NGS, in ten minste één gen dat cruciaal is voor DNA-herstel door homologe recombinatie, inclusief maar niet beperkt tot: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN , PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 of XRCC .

   1. Alle patiënten moeten NGS-testen ondergaan in een CLIA-gecertificeerd, CAP-getest en bio-informatica-gevalideerd testlaboratorium VOORAFGAAND aan de protocolbehandeling, om te bepalen voor welk cohort ze in aanmerking komen - HRD versus HR-bekwaam. De test kan op elk moment voorafgaand aan de inschrijving zijn gedaan.
   2. Voor patiënten bij wie een schadelijke mutatie in de homologe recombinatieroute wordt gevonden, moet de vaststelling van een schadelijke mutatie worden ondersteund in de documentatie die bij het testen is gevoegd, en moet klinische of preklinische literatuur worden toegevoegd om de bevinding te ondersteunen dat een specifieke mutatie resulteert in een verminderde functie van het gen, en dus een verminderde DNA-reparatie door homologe recombinatie. Varianten van onbekende betekenis komen niet in aanmerking.
   3. Patiënten met kiembaanschadelijke mutaties kunnen op elk tijdstip vóór opname in het protocol zijn geïdentificeerd en hoeven deze genetische test NIET te laten herhalen, ongeacht het tijdsbestek en de tussenliggende therapie.
8. Deelnemers moeten ten minste één therapielijn hebben gekregen, waaronder een fluoropyrimidine- en platinamedicijn. Voor deelnemers met HER2+ tumoren geldt dat zij trastuzumab moeten hebben gekregen. Adjuvante therapie telt niet mee voor eerstelijnsbehandeling tenzij de patiënt binnen 6 maanden na voltooiing terugkeert.
9. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1.
10. Deelnemers moeten in staat zijn hele pillen en vloeistoffen door te slikken tijdens het screeningsbezoek en, naar het oordeel van de onderzoeker, voor de duur van het onderzoek.

11. Een adequate orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd in tabel 1:

    Tabel 1: Adequate orgaanfunctie Laboratoriumwaarden:

    Systeem: Laboratorium Waarde:

    Hematologisch

    Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/μL Bloedplaatjes ≥100 000/μL Hemoglobine ≥9,0 g/dL of ≥5,6 mmol/La

    Nier

    Creatinine OF Gemeten of berekende creatinine ≤1,5 ​​× ULN OF ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN-klaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl)

    lever

    Totaal bilirubine ≤1,5 ​​×ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN AST (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen)

    Coagulatie

    Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF ≤1,5 ​​× ULN tenzij deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen therapeutisch bereik van protrombinetijd (PT) is bedoeld gebruik van antistollingsmiddelen Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT)

    ≤1,5 × ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

12. Deelnemers die corticosteroïden krijgen, om andere redenen dan stralingsgerelateerde toxiciteit, mogen doorgaan zolang hun dosis stabiel is (d.w.z. geen verhoging of afbouw van de dosis) gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
13. Vrouwelijke deelnemers komen in aanmerking als ze: niet zwanger zijn (binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling - zie bijlage 3), geen borstvoeding geven, en ten minste één van de volgende voorwaarden van toepassing is: a.) Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3 OF b.) Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
14. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen om tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in Bijlage 3 van dit protocol en gedurende deze periode geen sperma te doneren.

Uitsluitingscriteria:

Een persoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:

1. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de toewijzing eerdere systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen.

   1. Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of basislijn. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking.
   2. Opmerking: als deelnemers binnen 4 weken een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat met de studiebehandeling wordt begonnen.
2. Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben specifiek voor stralingstoxiciteiten, en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
3. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. Opmerking: Vaccins voor SARS CoV-2 zijn toegestaan ​​voor en tijdens de studie.
4. Neemt momenteel deel aan, of heeft deelgenomen aan, een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
5. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar. Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten
7. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis die voortdurende behandeling vereist of waarvan is vastgesteld dat deze vordert. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
8. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab of olaparib en/of een van de hulpstoffen.
9. De deelnemer mag geen verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte hebben die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
10. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
11. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
12. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
13. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).