Studie zu SBRT/Olaparib gefolgt von Pembrolizumab/Olaparib bei Magenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung zur Unterzeichnung und Datierung der Einwilligungserklärung.
2. Der Teilnehmer muss ≥ 18 Jahre alt sein
3. Histologisch bestätigtes metastasiertes Magen- oder GEJ-Adenokarzinom, das für eine Biopsie entweder an der primären oder der metastasierten Stelle zugänglich ist.
4. Der Patient muss zu Beginn der Studie einer seriellen Tumorbiopsie während der Studie zustimmen. Bestrahlte Läsionen werden nicht für eine Biopsie in Betracht gezogen. Für die Baseline-Biopsie ist verfügbares archiviertes Tumorgewebe eines metastasierten Tumors, das bis zu 28 Tage vor der Registrierung entnommen wurde, akzeptabel. Wenn der Tumor nach Zustimmung des Patienten als unzugänglich erachtet wird, die Biopsie nach Ermessen des Prüfarztes nicht im besten Interesse des Patienten liegt oder der Patient die Biopsie im Verlauf der Studie ablehnt, dürfen die Patienten in der Studie bleiben.
5. Der Teilnehmer muss einen Primärtumor oder eine einzelne bestrahlungsfähige metastatische Stelle haben in: Magen, Speiseröhre, Leber, Lunge, Bauchspeicheldrüse, thorakalen/abdominalen LNs oder Weichteilen. Zu beachten: Krankheitsherde, die biopsiert werden sollen, sollten nicht bestrahlt werden.
6. Der Teilnehmer muss mindestens eine radiologisch bestätigte Indexläsion haben, die keiner RT unterzogen wird und basierend auf RECIST v1.1 messbar ist.

7. Kohorte mit Mangel an homologer Rekombination: vorab identifiziertes Vorhandensein einer somatischen oder keimbahnschädigenden Mutation, wie nur durch NGS bestimmt, in mindestens einem Gen, das für die DNA-Reparatur durch homologe Rekombination entscheidend ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN , PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 oder XRCC .

   1. Alle Patienten müssen sich VOR der Protokollbehandlung einem NGS-Test in einem CLIA-zertifizierten, CAP-geprüften und bioinformatisch validierten Testlabor unterziehen, um festzustellen, für welche Kohorte sie in Frage kommen – HRD versus HR-kompetent. Der Test kann jederzeit vor der Einschreibung durchgeführt worden sein.
   2. Bei Patienten, bei denen eine schädliche Mutation im homologen Rekombinationsweg gefunden wird, muss die Bestimmung einer schädlichen Mutation durch die Dokumentation unterstützt werden, die in den Tests enthalten ist, und sollte klinische oder vorklinische Literatur enthalten, um die Feststellung zu untermauern, dass es sich um eine bestimmte Mutation handelt führt zu einer beeinträchtigten Funktion des Gens und damit zu einer beeinträchtigten DNA-Reparatur durch homologe Rekombination. Varianten mit unbekannter Bedeutung sind nicht förderfähig.
   3. Patienten mit schädlichen Keimbahnmutationen können zu jedem Zeitpunkt vor der Aufnahme in das Protokoll identifiziert worden sein und müssen diesen Gentest NICHT wiederholen lassen, unabhängig vom Zeitrahmen und der dazwischenliegenden Therapie.
8. Die Teilnehmer müssen mindestens eine Therapielinie erhalten haben, einschließlich eines Fluoropyrimidin- und Platin-Medikaments. Teilnehmer mit HER2+-Tumoren müssen Trastuzumab erhalten haben. Die adjuvante Therapie zählt nicht zur Erstlinientherapie, es sei denn, der Patient tritt innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss erneut auf.
9. einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben.
10. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, beim Screening-Besuch und nach Einschätzung des Prüfarztes für die Dauer der Studie ganze Pillen und Flüssigkeiten zu schlucken.

11. Eine angemessene Organfunktion haben, wie in Tabelle 1 definiert:

    Tabelle 1: Angemessene Organfunktions-Laborwerte:

    System: Laborwert:

    Hämatologisch

    Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl Thrombozyten ≥ 100 000/μl Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/La

    Nieren

    Kreatinin ODER Gemessenes oder berechnetes Kreatinin ≤ 1,5 × ULN ODER ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutionelle ULN-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden)

    Leber

    Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)

    Gerinnung

    International Normalized Ratio (INR) ODER ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der Prothrombinzeit (PT) liegt. Verwendungszweck von Antikoagulanzien Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)

    ≤1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

12. Teilnehmer, die Kortikosteroide aus anderen Gründen als strahlenbedingten Toxizitäten erhalten, können die Behandlung fortsetzen, solange ihre Dosis für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie stabil ist (d. h. keine Erhöhung oder Ausschleichen der Dosis).
13. Weibliche Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn sie: nicht schwanger sind (innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung – siehe Anhang 3), nicht stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: a.) Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Anhang 3 ODER b.) Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsrichtlinien zu befolgen.
14. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Verhütungsmittel gemäß Anhang 3 dieses Protokolls anzuwenden und während dieses Zeitraums keine Samen zu spenden.

Ausschlusskriterien:

Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Zuteilung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.

   1. Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.
   2. Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer innerhalb von 4 Wochen einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
2. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide speziell für Strahlentoxizität benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
3. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt. Hinweis: Impfungen gegen SARS CoV-2 sind vor und während des Studiums zulässig.
4. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet. Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.
5. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
6. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. Mammakarzinom, Zervixkarzinom in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen
7. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis, die eine laufende Behandlung erfordert oder sich als fortschreitend herausstellt. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
8. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab oder Olaparib und/oder einen der sonstigen Bestandteile.
9. Der Teilnehmer darf keine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder GI-Erkrankung haben, die die Absorption der Studienmedikamente signifikant verändern könnte (z. B. Geschwürerkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
10. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
11. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
12. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
13. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV).