Estudio de SBRT/olaparib seguido de pembrolizumab/olaparib en cánceres gástricos

Criterios de inclusión:

1. Disposición para firmar y fechar el formulario de consentimiento.
2. El participante debe tener ≥ 18 años de edad
3. Adenocarcinoma gástrico o de la UGE metastásico confirmado histológicamente que es susceptible de biopsia en el sitio primario o metastásico.
4. El paciente debe dar su consentimiento al inicio del estudio para biopsias tumorales en serie durante el estudio. Las lesiones irradiadas no se considerarán para la biopsia. Para la biopsia inicial, se acepta el tejido tumoral archivado disponible de un tumor metastásico recolectado hasta 28 días antes del registro. Si, después del consentimiento del paciente, el tumor se considera inaccesible, la biopsia no es lo mejor para el sujeto según el criterio del investigador, o el paciente se niega a realizar la biopsia durante el transcurso del estudio, se permitirá que los pacientes permanezcan en el estudio.
5. El participante debe tener un tumor primario o un sitio metastásico único susceptible de radiación en: el estómago, el esófago, el hígado, los pulmones, el páncreas, los LN torácicos/abdominales o los tejidos blandos. Cabe destacar que los sitios de la enfermedad en los que se planeó realizar una biopsia no deben irradiarse.
6. El participante debe tener al menos una lesión índice confirmada radiográficamente que no se someterá a RT y que sea medible según RECIST v1.1.

7. Cohorte de deficiencia de recombinación homóloga: presencia preidentificada de mutación nociva somática o de la línea germinal, determinada solo por NGS, en al menos un gen crítico para la reparación del ADN a través de la recombinación homóloga, incluidos, entre otros: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN , PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 o XRCC .

   1. Todos los pacientes deben someterse a pruebas de NGS en un laboratorio de pruebas certificado por CLIA, CAP probado y bioinformático validado ANTES del tratamiento del protocolo, para determinar para qué cohorte son elegibles: HRD versus HR competente. La prueba puede haberse realizado en cualquier momento antes de la inscripción.
   2. Para los pacientes en los que se encuentra una mutación deletérea en la vía de recombinación homóloga, la determinación de una mutación deletérea debe respaldarse en la documentación incluida en la prueba, y debe incluir literatura clínica o preclínica para respaldar el hallazgo de que una mutación específica da como resultado una función deteriorada del gen y, por lo tanto, una reparación del ADN dañada a través de la recombinación homóloga. Las variantes de significado desconocido no serán elegibles.
   3. Los pacientes con mutaciones nocivas de la línea germinal pueden haber sido identificados en cualquier momento antes de la inclusión en el protocolo y NO es necesario que se repitan estas pruebas genéticas, independientemente del período de tiempo y la terapia intermedia.
8. Los participantes deben haber recibido al menos una línea de terapia que incluya una fluoropirimidina y un fármaco de platino. Para participantes con tumores HER2+, deben haber recibido trastuzumab. La terapia adyuvante no cuenta para la terapia de primera línea a menos que el paciente recurra dentro de los 6 meses posteriores a la finalización.
9. Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1.
10. Los participantes deben tener la capacidad de tragar píldoras enteras y líquidos en la visita de selección y, a juicio del investigador, durante la duración del estudio.

11. Tener una función orgánica adecuada como se define en la Tabla 1:

    Tabla 1: Valores adecuados de laboratorio de función orgánica:

    Sistema: Laboratorio Valor:

    Hematológico

    Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL Plaquetas ≥100 000/μL Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La

    Renal

    Creatinina O creatinina medida o calculada ≤1,5 ​​× ULN O ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × aclaramiento institucional de ULN (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl)

    Hepático

    Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes con metástasis hepática)

    Coagulación

    Razón internacional normalizada (INR) O ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o aPTT esté dentro del rango terapéutico del tiempo de protrombina (PT) uso previsto de anticoagulantes Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT)

    ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

12. Los participantes que reciben corticosteroides, por razones distintas a las toxicidades relacionadas con la radiación, pueden continuar siempre que su dosis sea estable (es decir, sin aumento o dosis reducida) durante al menos 4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo.
13. Las participantes femeninas son elegibles si: no están embarazadas (dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; consulte el Apéndice 3), no están amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: a.) No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 O b.) Una WOCBP que acepta seguir la orientación anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
14. Los participantes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

Criterio de exclusión:

Cualquier persona que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será excluida de la participación en este estudio:

1. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores a la asignación.

   1. Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles.
   2. Nota: Si el participante recibió una cirugía mayor dentro de las 4 semanas, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
2. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides específicamente para las toxicidades por radiación y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
3. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. Nota: Se permitirán las vacunas para SARS CoV-2 antes y durante el curso de estudio.
4. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
5. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas
7. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa que requiere tratamiento en curso o se encuentra que está progresando. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
8. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab u olaparib y/o cualquiera de sus excipientes.
9. El participante no debe tener deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de los medicamentos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).
10. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
11. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
12. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
13. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).