SBRT/Olaparib, majd pembrolizumab/Olaparib vizsgálata gyomorrákban

Bevételi kritériumok:

1. A hozzájárulási űrlap aláírásának és dátumának biztosítása.
2. A résztvevőnek legalább 18 évesnek kell lennie
3. Szövettanilag igazolt metasztatikus gyomor- vagy GEJ-adenokarcinóma, amely alkalmas biopsziára akár az elsődleges, akár a metasztatikus helyen.
4. A páciensnek a vizsgálat megkezdésekor bele kell járulnia a sorozatos tumorbiopsziákba a vizsgálat során. A besugárzott elváltozásokat nem veszik figyelembe a biopsziában. A kiindulási biopsziához egy metasztatikus daganat elérhető, archivált daganatszövete, amelyet a regisztrációt megelőzően 28 nappal gyűjtöttek össze, elfogadható. Ha a páciens beleegyezését követően a daganat hozzáférhetetlennek bizonyul, a biopszia a vizsgáló belátása szerint nem szolgálja az alany legjobb érdekét, vagy a beteg a vizsgálat során megtagadja a biopsziát, a betegek a vizsgálatban maradhatnak.
5. A résztvevőnek primer tumorral vagy egyetlen áttétes helynek kell lennie, amely alkalmas sugárzásra: gyomorban, nyelőcsőben, májban, tüdőben, hasnyálmirigyben, mellkasi/hasi LN-ben vagy lágyszövetekben. Figyelem: a biopsziára tervezett betegség helyeit nem szabad besugározni.
6. A résztvevőnek legalább egy röntgenvizsgálattal megerősített indexelváltozással kell rendelkeznie, amely nem esik át RT-n, és a RECIST v1.1 alapján mérhető.

7. Homológ rekombinációs hiányos kohorsz: szomatikus vagy csíravonal káros mutáció előre azonosított jelenléte, amelyet csak NGS határoz meg, legalább egy génben, amely kritikus a DNS-javítás szempontjából homológ rekombináció révén, beleértve, de nem kizárólagosan: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN , PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 vagy XRCC .

   1. Minden betegnek át kell esnie az NGS-teszten egy CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező, CAP-teszttel és bioinformatikailag validált vizsgálólaboratóriumban a protokollos kezelés előtt, hogy megállapítsák, melyik kohorszra jogosult – HRD versus HR-kompetens. A vizsgálatot a beiratkozás előtt bármikor elvégezték.
   2. Azoknál a betegeknél, akiknél a homológ rekombinációs útvonalban káros mutációt találtak, a káros mutáció meghatározását alá kell támasztani a vizsgálathoz mellékelt dokumentációban, és tartalmaznia kell a klinikai vagy preklinikai szakirodalmat, amely alátámasztja azt a megállapítást, hogy egy adott mutáció. A gén károsodott működését eredményezi, és ezáltal a homológ rekombináció révén a DNS-javítást. Az ismeretlen jelentőségű változatok nem használhatók.
   3. Előfordulhat, hogy a csíravonalat károsító mutációkkal rendelkező betegeket a protokollba való felvétel előtt bármikor azonosították, és NEM szükséges megismételni ezt a genetikai vizsgálatot, függetlenül az időkerettől és a közbeiktatott terápiától.
8. A résztvevőknek legalább egy terápiás sort kell kapniuk, beleértve a fluor-pirimidint és a platina gyógyszert. A HER2+ daganatos résztvevőknek trastuzumabot kell kapniuk. Az adjuváns terápia nem számít bele az első vonalbeli kezelésbe, kivéve, ha a beteg a befejezést követő 6 hónapon belül kiújul.
9. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van.
10. A résztvevőknek képesnek kell lenniük az egész tabletták és folyadékok lenyelésére a szűrési látogatás alkalmával, és a vizsgáló megítélése szerint a vizsgálat időtartama alatt.

11. Az 1. táblázatban meghatározott megfelelő szervműködéssel rendelkezik:

    1. táblázat: Megfelelő szervfunkciók laboratóriumi értékei:

    Rendszer: Laboratóriumi érték:

    Hematológiai

    Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/μL Thrombocyta ≥100 000/μL Hemoglobin ≥9,0 g/dl vagy ≥5,6 mmol/La

    Vese

    Kreatinin VAGY Mért vagy számított kreatinin ≤1,5 ​​× ULN VAGY ≥30 ml/perc olyan résztvevők esetében, akiknél a kreatininszint > 1,5 × intézményi ULN clearance (a GFR használható kreatinin vagy CrCl helyett is)

    Máj

    Összes bilirubin ≤1,5 ​​× ULN VAGY direkt bilirubin ≤ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összes bilirubinszint > 1,5 × ULN AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN májmetasztázisos résztvevőknél)

    Alvadás

    Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY ≤1,5 ​​× ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy az aPTT a protrombin idő (PT) terápiás tartományán belül van.

    ≤1,5 × ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

12. A sugárzással összefüggő toxicitástól eltérő okokból kortikoszteroidokat kapó résztvevő mindaddig folytathatja a kezelést, amíg az adagja stabil (azaz nem emelhető vagy csökken a dózis), legalább 4 héttel a protokollterápia megkezdése előtt.
13. A női résztvevők jogosultak: nem terhesek (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül – lásd a 3. függeléket), nem szoptatnak, és az alábbi feltételek közül legalább egy fennáll: a. Nem fogamzóképes nő (WOCBP), a 3. függelékben meghatározott VAGY b.) Olyan WOCBP, aki vállalja, hogy követi a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után.
14. A férfi résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy a jelen protokoll 3. függelékében részletezett fogamzásgátlást alkalmaznak a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodniuk kell a sperma adományozásától ebben az időszakban.

Kizárási kritériumok:

Az a személy, aki megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerül a vizsgálatból:

1. Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is, az elosztást megelőző 4 héten belül.

   1. Megjegyzés: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák miatti összes nemkívánatos eseményből ≤ 1. fokozatra vagy az alapvonalra. A ≤2. fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevők jogosultak lehetnek.
   2. Megjegyzés: Ha a résztvevő 4 héten belül jelentős műtéten esett át, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
2. A vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem igényelnek kortikoszteroidokat kifejezetten a sugártoxicitások miatt, és nem kellett sugárfertőzésben szenvedniük. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén (≤2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.
3. Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek. Megjegyzés: A SARS CoV-2 elleni vakcinák a tanulmányok előtt és alatt engedélyezettek.
4. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül. Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig részt vehetnek, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 4 hét eltelt.
5. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
6. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott állapotban van, vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben. Megjegyzés: Bőr bazálissejtes karcinómában, bőrlaphámrákban vagy in situ karcinómában szenvedők (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ), amelyek potenciálisan gyógyító terápián estek át, nincsenek kizárva
7. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása, amely folyamatos kezelést igényel, vagy előrehaladását észlelték. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nem mutatnak progressziót ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyzendő, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
8. Súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenysége van pembrolizumabbal vagy olaparibbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
9. A résztvevőnek nem lehet gyomor-bélrendszeri (GI) funkciója vagy olyan GI-betegsége, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
10. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
11. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
12. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
13. Ismert a humán immunhiány vírus (HIV) története.