Studie SBRT/Olaparib následovaná Pembrolizumabem/Olaparibem u rakoviny žaludku

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podpisu a data na formuláři souhlasu.
2. Účastník musí být starší 18 let
3. Histologicky potvrzený metastazující adenokarcinom žaludku nebo GEJ adenokarcinom, který je přístupný biopsii buď v primárním nebo metastatickém místě.
4. Pacient musí při zahájení studie souhlasit se sériovými biopsiemi nádoru během studie. Ozářené léze nebudou zvažovány pro biopsii. Pro základní biopsii je přijatelná dostupná archivovaná nádorová tkáň metastatického nádoru odebraná do 28 dnů před registrací. Pokud je po souhlasu pacienta nádor považován za nepřístupný, biopsie není v nejlepším zájmu subjektu podle uvážení zkoušejícího nebo pacient odmítne biopsii v průběhu studie, bude pacientům umožněno ve studii zůstat.
5. Účastník musí mít primární nádor nebo jedno metastatické místo náchylné k ozáření: žaludek, jícen, játra, plíce, slinivka, hrudní/břišní LN nebo měkké tkáně. Poznámka - místa onemocnění plánovaná k biopsii by neměla být ozařována.
6. Účastník musí mít alespoň jednu rentgenologicky potvrzenou indexovou lézi, která nepodstoupí RT a je měřitelná na základě RECIST v1.1.

7. Kohorta s deficitem homologní rekombinace: předem identifikovaná přítomnost somatických nebo zárodečných škodlivých mutací, jak bylo určeno pouze NGS, v alespoň jednom genu kritickém pro opravu DNA prostřednictvím homologní rekombinace, včetně, ale bez omezení na: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN , PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 nebo XRCC .

   1. Všichni pacienti musí před protokolární léčbou podstoupit testování NGS v CLIA certifikované, CAP testované a bioinformaticky validované testovací laboratoři, aby se určilo, pro kterou kohortu jsou způsobilí – HRD versus HR zdatní. Testování může být provedeno kdykoli před registrací.
   2. U pacientů, u kterých je nalezena škodlivá mutace v dráze homologní rekombinace, musí být stanovení škodlivé mutace podpořeno dokumentací obsaženou v testování a měla by zahrnovat klinickou nebo preklinickou literaturu podporující zjištění, že konkrétní mutace má za následek zhoršenou funkci genu, a tím zhoršenou opravu DNA homologní rekombinací. Varianty neznámého významu nebudou způsobilé.
   3. Pacienti se škodlivými mutacemi na zárodečné linii mohli být identifikováni v kterémkoli časovém bodě před zařazením do protokolu a NEMUSÍ se toto genetické testování opakovat bez ohledu na časový rámec a intervenující terapii.
8. Účastníci musí podstoupit alespoň jednu linii terapie zahrnující fluoropyrimidin a platinu. Účastníci s nádory HER2+ museli dostávat trastuzumab. Adjuvantní terapie se nezapočítává do terapie první linie, pokud se pacient neobnoví do 6 měsíců od dokončení.
9. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
10. Účastníci musí mít schopnost polykat celé pilulky a tekutiny při screeningové návštěvě a podle úsudku zkoušejícího po dobu trvání studie.

11. Mají adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v tabulce 1:

    Tabulka 1: Laboratorní hodnoty odpovídající funkce orgánů:

    Systém: Laboratorní hodnota:

    Hematologické

    Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500/μL Krevní destičky ≥100 000/μL Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/La

    Renální

    Kreatinin OR Naměřený nebo vypočítaný kreatinin ≤ 1,5 × ULN OR ≥ 30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 × clearance ULN (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl)

    Jaterní

    Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)

    Koagulace

    Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí protrombinového času (PT) zamýšlené použití antikoagulancií Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT)

    ≤1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií

12. Účastník užívající kortikosteroidy z jiných důvodů, než je toxicita související s ozařováním, může pokračovat, dokud je jejich dávka stabilní (to znamená, že se dávka nezvyšuje nebo se dávka snižuje) po dobu nejméně 4 týdnů před zahájením protokolární terapie.
13. Účastnice jsou způsobilé, pokud: nejsou těhotné (do 28 dnů před zahájením studijní léčby – viz Příloha 3), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek: a.) Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 3 NEBO b.) WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během léčebného období a alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
14. Mužští účastníci musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v příloze 3 tohoto protokolu, během období léčby a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

Jednotlivec, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

1. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před přidělením.

   1. Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.
   2. Poznámka: Pokud účastník podstoupil větší chirurgický zákrok do 4 týdnů, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
2. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovat kortikosteroidy speciálně pro radiační toxicitu a neměli mít radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
3. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. Poznámka: Vakcíny proti SARS CoV-2 budou povoleny před a v průběhu studie.
4. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
5. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
6. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny
7. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu, která vyžaduje pokračující léčbu nebo je zjištěno, že progreduje. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby.
8. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab nebo olaparib a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
9. Účastník nesmí mít poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocnění, které by mohlo významně změnit absorpci studovaných léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
10. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
11. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
12. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
13. Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV).