Studie av SBRT/Olaparib etterfulgt av Pembrolizumab/Olaparib i gastrisk kreft

Inklusjonskriterier:

1. Bestemmelse om å signere og datere samtykkeskjemaet.
2. Deltakeren må være ≥ 18 år
3. Histologisk bekreftet metastatisk gastrisk eller GEJ adenokarsinom som er mottakelig for biopsi enten på primært eller metastatisk sted.
4. Pasienten må samtykke ved oppstart av studien til serielle tumorbiopsier under studien. Bestrålte lesjoner vil ikke bli vurdert for biopsi. For baselinebiopsi er tilgjengelig arkivert tumorvev fra en metastatisk svulst samlet inn opptil 28 dager før registrering akseptabelt. Hvis, etter pasientens samtykke, svulsten anses utilgjengelig, biopsien ikke er i forsøkspersonens beste interesse i henhold til etterforskers skjønn, eller pasienten nekter biopsi i løpet av studien, vil pasientene få lov til å forbli på studien.
5. Deltakeren må ha en primær svulst eller et enkelt metastatisk sted som er mottagelig for stråling i: mage, spiserør, lever, lunger, bukspyttkjertel, thorax/abdominal LN eller bløtvev. Merk at sykdomssteder som planlegges biopsiert, bør ikke bestråles.
6. Deltakeren må ha minst én radiografisk bekreftet indekslesjon som ikke vil gjennomgå RT og er målbar basert på RECIST v1.1.

7. Homolog rekombinasjonsmangelkohort: forhåndsidentifisert tilstedeværelse av somatisk eller skadelig mutasjon, som kun er bestemt av NGS, i minst ett gen som er kritisk for DNA-reparasjon gjennom homolog rekombinasjon, inkludert, men ikke begrenset til: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN , PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 eller XRCC .

   1. Alle pasienter må gjennomgå NGS-testing i et CLIA-sertifisert, CAP-testet og bioinformatikk-validert testlaboratorium FØR protokollbehandling, for å avgjøre hvilken kohort de er kvalifisert for - HRD versus HR-kompetanse. Testingen kan ha blitt utført når som helst før påmelding.
   2. For pasienter hvor det er funnet en skadelig mutasjon i den homologe rekombinasjonsveien, må bestemmelsen av en skadelig mutasjon støttes i dokumentasjonen som er inkludert i testingen, og bør inkludere klinisk eller preklinisk litteratur for å støtte funnet om at en spesifikk mutasjon resulterer i nedsatt funksjon av genet, og dermed svekket DNA-reparasjon gjennom homolog rekombinasjon. Varianter av ukjent betydning vil ikke være kvalifisert.
   3. Pasienter med skadelige mutasjoner i kimlinjen kan ha blitt identifisert på et hvilket som helst tidspunkt før inkludering i protokollen og trenger IKKE å få denne genetiske testen gjentatt uavhengig av tidsramme og intervenerende terapi.
8. Deltakerne må ha mottatt minst én behandlingslinje inkludert et fluoropyrimidin og platinamedikament. For deltakere med HER2+-svulster må de ha fått trastuzumab. Adjuvant terapi teller ikke mot førstelinjebehandling med mindre pasienten gjentar seg innen 6 måneder etter fullført.
9. Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1.
10. Deltakerne må ha evnen til å svelge hele piller og væsker ved screeningbesøket og, etter etterforskerens vurdering, under hele studien.

11. Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabell 1:

    Tabell 1: Laboratorieverdier for tilstrekkelig organfunksjon:

    System: Laboratorieverdi:

    Hematologisk

    Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/μL Blodplater ≥100 000/μL Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

    Nyre

    Kreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatinin ≤1,5 ​​× ULN ELLER ≥30 ml/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN-clearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl)

    Hepatisk

    Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser)

    Koagulasjon

    International normalized ratio (INR) OR ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren mottar antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for protrombintid (PT) tiltenkt bruk av antikoagulantia Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT)

    ≤1,5 × ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

12. Deltakere som får kortikosteroider, av andre grunner enn strålingsrelaterte toksisiteter, kan fortsette så lenge dosen er stabil (som betyr ingen økning eller nedtrapping av dosen) i minst 4 uker før oppstart av protokollbehandling.
13. Kvinnelige deltakere er kvalifisert hvis de er: ikke gravide (innen 28 dager før start av studiebehandling - se vedlegg 3), ikke ammer, og minst én av følgende forhold gjelder: a.) Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 3 ELLER b.) En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledning under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
14. Mannlige deltakere må godta å bruke prevensjon som beskrevet i vedlegg 3 til denne protokollen under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

Ekskluderingskriterier:

En person som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:

1. Har mottatt tidligere systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker før tildeling.

   1. Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤Grade 2 nevropati kan være kvalifisert.
   2. Merk: Hvis deltakeren fikk en større operasjon innen 4 uker, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.
2. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider spesielt for strålingstoksisitet, og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
3. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt. Merk: Vaksiner mot SARS CoV-2 vil være tillatt før og under studiet.
4. Deltar for tiden i, eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen. Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.
5. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
6. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling er ikke utelukket
7. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt som krever pågående behandling eller som viser seg å være i utvikling. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
8. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab eller olaparib og/eller noen av dets hjelpestoffer.
9. Deltakeren må ikke ha svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
10. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
11. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
12. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
13. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV).