全球机械通风负担 (GEMINI)。 VENTILAGROUP 的 VentilatIon（GEMINI 研究）2022 年。 (GEMINI)

患者群体和参与中心 研究人员将前瞻性地跟踪所有在 ICU 中接受呼吸机支持的新入院成年患者。 区域将被定义为由国家协调员代表的一个国家或国家的集合。 我们的目标是根据参与国家的全球人口，纳入每个地区具有相似特征的 ICU 总数（约 1525 个 ICU）。 参与中心 参与 GEMINI 研究的招募将通过指导委员会公开邀请进行。 将选择国家协调员，并致力于招募当地 ICU 以纳入患者。 参与完全是自愿的，没有经济激励。

参与机构将根据当地伦理法规获得机构审查委员会/地方伦理委员会的批准。目前，该研究已获得西班牙马德里赫塔菲大学医院伦理委员会作为协调中心的批准（CEIM 22 /27).

研究设计 这将是一项观察性、前瞻性、无干预性、国际和多中心研究，由来自西班牙马德里赫塔菲的 Hospital universitarian 在 52 个国家（参与地区见附录）协调，纳入期为 3 个月的招募窗口，以及然后在该窗口内选择任何连续的 4 周时间段。

招聘框架将从 2022 年 10 月 1 日开始至 2023 年 3 月 31 日。 然后，在出院后六个月进行随访。

该项目将被记录在一个基于网络的资源中，该资源将为患者、他们的家庭成员、医疗保健专业人员、研究人员和公众提供轻松访问有关该协议的信息 (clinicaltrials.gov) 在研究开始之前。 研究结果、数据收集和统计分析将先验确定，并在数据访问之前提交发表在同行评审的国际期刊上。

研究人群

• 纳入标准 为了纳入来自不同地区和国家的参与者并在他们之间进行比较，指导委员会将为从每个地区选择参与的 ICU 创建一些临床操作定义。

本研究将在符合以下标准的重症监护病房（[内科 ICU]、冠状动脉 ICU、外科 ICU、神经重症 ICU）中进行：

1. 拥有 6 张或更多床位和/或平均（在前 12 个月内）超过 30% 的患者入院需要机械通气的 ICU。

2. 拥有重症监护医学专家的重症监护病房，或受过重症监护培训的就诊医师和/或具有五年以上重症监护经验的医师。

   患者的纳入标准如下：

   1. 所有连续入住 ICU 且需要有创机械通气（气管插管或气管切开术）超过 12 小时的成年患者（≥ 18 岁）。 2. 入住 ICU 并需要高级呼吸支持（高流量氧气鼻插管，或无创通气，包括 BIPAP 或 CPAP 模式，使用口鼻、鼻腔、头盔或面罩）并伴有急性呼吸衰竭的成年患者定义为 PaO2/吸入氧分率(FiO2)、[PaO2/FiO2] 比值 <300，或脉搏血氧饱和度 (SpO2/FiO2) 比值 < 315 超过 1 小时。

   3. 在同一机构和/或不同机构（包括急诊室、手术室 (OR)）的研究 ICU 外开始机械通气的成年患者，/或随后被转移到参与中心的 ICU。

   ▪ 排除标准

   1. 以下 ICU 将被排除在外：

一种。儿科重症监护病房。 b. 术后麻醉恢复室。 2. 18岁以下患者。 3.择期手术后入院且需要机械通气时间少于12小时的患者（接受无创通气的患者除外）。 4. 如果患者在没有记录插管时间的情况下被转移到参与的 ICU，或者在进入 ICU 之前接受了气管切开术，则将被排除在外。 5. 在参与的 ICU 停留 24 小时或更长时间的患者在研究期间再次入院。 研究协议

1. 符合纳入标准并被纳入研究的患者的数据将根据以下情况收集，以先发生者为准：

   1. 机械通气开始后 7 天内每天记录临床变量，然后交替进行直至第 28 天。
   2. 直到 ICU 出院/或入院后死亡，记录并发症、事件和临床结果的先行者。
   3. ICU 出院后六个月的随访以获得长期结果，仅在那些至少连续 3 天或更多天需要有创机械通气的参与者中。
2. 如果患者出院并随后再次入院并需要机械通气，则该患者将不被视为新患者。
3. 如果患者转出 ICU 并在同一住院期间需要通气，则不会被视为新患者。
4. 将通过安全的在线连接（附录）使用电子病例报告表收集数据。
5. 每个 ICU 的研究者或当地研究合作者将收集数据。 至关重要的是，只有本地研究合作者才能完全熟悉每个 ICU 的研究目标和数据收集。 否则，ICU 中的正常程序可能会被打乱，收集到的数据将不再反映日常活动。

6. 必须就任何协议相关问题咨询每个国家的国家协调员。

   ▪ 结果 主要结果是ICU 死亡率。 次要结果将包括：出院后 6 个月的虚弱（仅适用于至少连续 3 天需要有创机械通气的参与者）、28 天死亡率、住院和 6 个月死亡率、ICU 和住院时间、持续时间通气支持率、自由住院天数和自由呼吸机天数、无创呼吸支持失败率、再插管率、气管切开率、决定退出或停止生命支持率以及重症监护病房再入院率。

   其他中间结果将是：ICU 住院期间并发症和器官衰竭的发生率（气压伤、精神错乱、ICU 获得性虚弱、急性肾功能衰竭或需要替代肾脏治疗、休克）。

   数据收集 有关书面指令、人口统计数据、合并症、虚弱量表（将在六个月时回顾性评估入住 ICU 前一个月的基线健康和残疾）、每日筛查、呼吸机支持的首选方式、从机械通气中解放出来的通气方法的数据，以及与有创机械通气和中断有关的镇静或神经肌肉阻滞剂的做法，将在通气支持期间每天收集。

   病例报告表（CRF；附录）将由调查人员使用基于互联网的安全网站以电子方式提供。 入院时收集的数据将包括人口统计数据和合并症。 简化急性生理学评分 (SAPS) 3 的临床和实验室数据将报告为入院后 24 小时内的最差值。 将根据序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分 5 对器官功能进行每日评估。

   ▪ 统计分析 随机化 这是一项前瞻性、观察性且无干预的研究，因此随机化不适用。

   样本量计算 尽管这项观察性研究（一项国际和多中心观察性研究）具有多个评估目标的特点，我们将根据主要目标（ICU 死亡率）的样本量计算来决定纳入患者。

   通过这种方式，我们估计需要招募 9,092 名患者才能有 90% 的功效检测到 25% 的 ICU 死亡率与之前研究中的 28% 相比，整体双侧 alpha 水平为 0.05 . 通过假设 20% 的缺失病例，最终需要 10,910 名患者参与研究。

   除了统计标准外，还将根据参与国家的人口统计数据添加关于包含的最少病例数的等级标准，以便获得有关代表性临床实践的信息。 然后，研究应达到每个人口少于 1000 万的国家 500 个案例，人口 11-2500 万的国家 500-1000 个，人口 26-5000 万的国家 1000-1500 个，人口超过 50 的国家 1200 个以上万居民。

   次要目标将使用相同的样本量进行测试。 统计方法 研究人员将使用描述性统计来总结二元（数量和百分比，以及连续（平均值和标准差 (SD) 以及中位数和四分位距 [IQR]，在适当时）变量。 将使用 Kolmogorov-Smirnov 检验，并检查直方图和分位数-分位数图，以验证是否与连续变量的正态性假设存在显着偏差 Student's t 或 Mann Whitney U 检验将用于比较连续变量和卡方变量平方检验将用于分类变量。

   研究人员将使用 Yates 连续性校正二元结果的绝对差和 95% 置信区间的绝对差异以及连续结果的自举 95% 的中位数 (IQR) 来表示临床结果的差异。

   P 值将通过使用混合模型框架针对医院内 ICU 的聚类进行调整，并将使用 Holmes-Bonferroni 方法针对多重测试进行校正。

   将评估残差以确保正态性假设。 具有 logit 链接函数的逻辑模型将用于确定基线特征和在 ICU 入院与临床结果和与使用特定通气策略以及合并症和虚弱相关的并发症之间产生的因素。

   聚类将通过包括医院的随机效应来解释。 为了确定与 ICU 死亡率相关的因素，研究人员将构建两种不同的方法：具有逻辑链接的多级逻辑模型，包括患者变量（年龄、基础衰弱、IMV 持续时间、改良的序贯器官衰竭评估 [SOFA] 呼吸评分，以及主要诊断；模型 1)；患者和地点变量（筛查、医院类型、医院盈利状况、调整 IMV 支持和地区；模型 2）；以及患者、站点和从业者变量（模型 3）。 另一方面，我们将开发不同的机器学习模型来识别临床亚表型，以预测临床结果，如 ICU 死亡率、6 个月死亡率、成功拔管或延长通气支持作为主要次要结果。

   调整后的模型将在执行内部自举验证和最终外部验证作为敏感性分析后，基于歧视（C 统计量）和校准（校准斜率和大范围校准）的变量达到最佳平衡，取全球的 30%包括患者的队列。 研究人员将假设回归分析中缺失的变量（例如，入住 ICU 时的 SAPS 3 评分、SOFA 评分）将随机缺失。

   这些变量将通过链式方程使用多重插补进行插补。 2 侧 P 值 <.05 表示具有统计学意义。

   最小显着性差异测试程序将用于成对比较。

   院内死亡将使用具有三个层次的多层次逻辑回归分析：医院和国家。 固定效应（关联度量）的结果将作为优势比 (OR) 及其 95% CI 和 80% 区间 OR 给出。 随机效应（变异测量）测量包括方差及其 SE、方差的比例变化和中位数 OR (MOR)。

   数据将在医院 Universitario Ramón y Cajal（西班牙马德里）的统计部门与赫塔菲大学医院（西班牙马德里）的重症监护部门合作进行处理和分析。 将使用 Stata Software 16.0 (StataCorp LP, College Station, Texas) 进行分析。 本研究遵循多学科指南，用于报告生物医学研究中的机器学习预测模型。 将使用许多分类模型，包括逻辑回归、神经网络和集成模型，如随机森林和决策树。

   数据收集方法 本研究中使用的所有数据将从入住 ICU 期间每天获得的临床参数中常规收集。 这些数据将由当地协调员领导的每个参与中心收集，并保存在根据法律并遵守安全和保密国际法律要求临时创建的在线数据库中，并且国家协调员和当地合作者可以根据带有用户名和密码的个人资料。

   这个在线数据库将在赫塔菲的大学医院中设计。 最后，首席研究员将在 20 年内以有限的访问权限存储完整的、匿名的和不可逆的数据库。 在开始数据收集之前和整个研究期间，所有参与者都可以通过安全网站获得解释研究目的的详细说明、数据收集说明和定义。 协调中心将在数据收集期间根据每个案例回答任何其他询问。 有效性检查将与电子 CRF 上的数据输入同时进行，包括每个变量内和变量之间的合理性检查。 数据将由协调中心进一步审查结果参数（ICU 死亡）的合理性和可用性，任何疑问将与相关中心进行澄清。 不会有现场监控。 但是，国家协调员将向当地合作者发送查询，以完成异常值和主要缺失数据。

   出于本研究的目的，世界被划分为九个地理区域：

   北美洲、南美洲、西欧、东欧、中东、南亚、东亚和东南亚、大洋洲和非洲。 根据 2020 年人均国民总收入 (GNI)，使用世界银行地图集方法定义的阈值，各个国家也将分为三个收入组：（世界银行。 人均 GNI，地图集法（现价美元）。 http://data.worldbank.org/indicator/NY.GNP.PCAP。

   CD（2022 年 4 月 5 日访问）； GNI 低于 8700 美元定义为中低收入，8700-19400 美元定义为中高收入，大于 19400 美元定义为高收入）。 在开始数据收集之前和整个研究期间，将通过安全网站向所有参与者提供解释研究目的的详细说明、数据收集说明和定义。 在数据收集期间，协调中心将根据具体情况回答任何其他查询。 有效性检查将与电子 CRF 上的数据输入同时进行，包括每个变量内和变量之间的合理性检查。

   数据监测委员会 (DMC) 由三名主要研究人员组成的委员会将确保参与研究的参与者的权利和安全得到保护。 将检测主要缺失的变量并将其发送给国家协调员以完成。

   质量控制 将做出广泛努力以确保在整个研究过程中收集的数据的质量。 在每个地点，研究医生（包括审查图表）将审查来自随机选择的 5% 筛查患者和筛查人员有疑问的所有患者的数据。 从 7% 的随机样本中提取数据并两次输入数据库，错误率低于 0.25%。

   将重新评估图表，直到完成最终注释、实验室测试结果和其他结果。 完整的数据将需要参与者参与最终分析，我们将接受主要变量没有缺失数据的参与者或次要变量缺失数据小于 10% 的参与者。

   必须满足所有当地法规，并将必要的文件提交给研究协调中心。 将招募来自每个参与国的医师作为主要国家协调员。

   现场调查员还将负责确保安全、匿名数据的完整性和有效性。 指导委员会和国家协调员将可以完全访问研究中的所有数据，并对提交出版的决定负最终责任。