Global BurdEn of MechanIcal VeNtilation (GEMINI). VeNtilation (Studio GEMINI) 2022 per VENTILAGROUP. (GEMINI)

Popolazione dei pazienti e centri partecipanti Il personale di ricerca seguirà in modo prospettico tutti i pazienti adulti di nuova ammissione ricoverati in terapia intensiva che hanno ricevuto il supporto del ventilatore. Una regione sarà definita come un paese o un insieme di paesi rappresentati da un coordinatore nazionale. Abbiamo mirato a includere un numero totale di ICU con caratteristiche simili (circa 1525 ICU) da ciascuna regione in base alla popolazione globale del paese partecipante. Centri partecipanti Il reclutamento per la partecipazione allo studio GEMINI avverrà su invito aperto, attraverso il comitato direttivo. I coordinatori nazionali saranno selezionati e impegnati ad arruolare le unità di terapia intensiva locali per l'inclusione dei pazienti. La partecipazione è del tutto volontaria, senza alcun incentivo economico.

L'approvazione del comitato di revisione istituzionale/comitati etici locali sarà ottenuta dalle istituzioni partecipanti in conformità con le normative etiche locali. Attualmente, lo studio è stato approvato dal comitato etico dell'ospedale universitario di Getafe, Madrid, Spagna come centro di coordinamento (CEIM 22 /27).

Disegno dello studio Questo sarà uno studio osservazionale, prospettico, non interventistico, internazionale e multicentrico coordinato da un universitario ospedaliero di Getafe, Madrid, Spagna in 52 paesi (vedi appendice per le regioni partecipanti) e avrà un periodo di inclusione di 3 mesi finestra di reclutamento, e quindi scegliere qualsiasi periodo di 4 settimane consecutive all'interno di quella finestra.

Il reclutamento inizierà il 1 ottobre 2022 fino al 31 marzo 2023. Quindi, un periodo di follow-up a sei mesi dopo la dimissione dall'ospedale.

Il progetto sarà inserito in una risorsa basata sul Web che fornirà ai pazienti, ai loro familiari, agli operatori sanitari, ai ricercatori e al pubblico un facile accesso alle informazioni relative al protocollo (clinicaltrials.gov) prima dell'inizio dello studio. I risultati dello studio, la raccolta dei dati e le analisi statistiche saranno stabiliti a priori e presentati per la pubblicazione in una rivista internazionale peer-review prima dell'accesso ai dati.

Popolazione di studio

• Criteri di inclusione Al fine di includere partecipanti provenienti da diverse regioni e paesi ed essere comparabili tra loro, il Comitato Direttivo creerà alcune definizioni cliniche operative per la selezione delle ICU partecipanti da ciascuna regione.

Questo studio sarà condotto in unità di terapia intensiva ([terapia intensiva medica], terapia intensiva coronarica, terapia intensiva chirurgica, terapia intensiva neurocritica) che soddisfano i seguenti criteri:

1. Unità di terapia intensiva con sei o più posti letto e/o una media (durante i 12 mesi precedenti) di oltre il 30% dei pazienti ricoverati che necessitano di ventilazione meccanica.

2. Unità di terapia intensiva che dispongono di personale specializzato in medicina intensiva o medici in visita con formazione in terapia intensiva e/o medici con più di cinque anni di esperienza in terapia intensiva.

   I CRITERI DI INCLUSIONE PER I PAZIENTI, come segue:

   1. Tutti i pazienti adulti consecutivi (≥ 18 anni) che sono ricoverati in terapia intensiva e richiedono ventilazione meccanica invasiva (tubo endotracheale o tracheostomia) per più di 12 ore. 2. Pazienti adulti ricoverati in terapia intensiva e che necessitano di supporto respiratorio avanzato (cannula nasale ad alto flusso di ossigeno o ventilazione non invasiva comprese le modalità BIPAP o CPAP con maschera oronasale, nasale, a casco o facciale) con insufficienza respiratoria acuta definita come PaO2/ frazione di ossigeno inspirato (FiO2), rapporto [PaO2/FiO2] <300 o rapporto di saturazione pulsossimetrica (SpO2/FiO2) <315 per più di 1 ora.

   3. Pazienti adulti nei quali la ventilazione meccanica è stata avviata al di fuori dell'ICU dello studio presso la stessa Istituzione e/o un'Istituzione diversa, inclusi Pronto Soccorso, Sala Operatoria (OR),/o sono stati poi trasferiti all'ICU presso il centro partecipante.

   ▪ Criteri di esclusione

   1. Saranno escluse le seguenti TI:

un. Terapia Intensiva Pediatrica. b. Sala di risveglio per anestesia post-operatoria. 2. Pazienti di età inferiore a 18 anni. 3. Pazienti ricoverati dopo chirurgia elettiva e che richiedono ventilazione meccanica per meno di 12 ore (ad eccezione dei pazienti che ricevono ventilazione non invasiva). 4. I pazienti saranno esclusi se sono stati trasferiti alle ICU partecipanti senza un tempo di intubazione documentato o se sono stati sottoposti a tracheotomia prima del ricovero in ICU. 5. I pazienti che erano nelle unità di terapia intensiva partecipanti per 24 ore o più, sono stati riammessi durante il periodo di studio. Protocollo di studio

1. I dati dei pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e che sono arruolati nello studio saranno raccolti in base alle seguenti situazioni, a seconda di quale evento si verifichi per primo:

   1. GIORNALMENTE ENTRO 7 GIORNI dall'inizio della ventilazione meccanica per la registrazione delle variabili cliniche, e poi a giorni alterni fino al giorno 28.
   2. Fino alla dimissione dall'ICU/o alla morte dopo l'inclusione, qualunque cosa venga prima per la registrazione di complicanze, eventi ed esiti clinici.
   3. FOLLOW-UP DI SEI MESI DOPO LA DIMISSIONE IN ICU per esiti a lungo termine, SOLO in quei partecipanti che richiedono ventilazione meccanica invasiva per almeno 3 o più giorni consecutivi.
2. Se il paziente viene dimesso dall'ospedale e successivamente riammesso e necessita di ventilazione meccanica, questo paziente NON SARÀ considerato un nuovo paziente.
3. Se il paziente viene trasferito fuori dalla terapia intensiva e necessita di ventilazione durante la stessa degenza ospedaliera NON SARÀ considerato un nuovo paziente.
4. I dati saranno raccolti utilizzando un modulo elettronico di segnalazione del caso, attraverso una connessione online sicura (Appendice).
5. Lo sperimentatore o il collaboratore di ricerca locale in ciascuna terapia intensiva raccoglierà i dati. È di fondamentale importanza che solo il Collaboratore Locale di Ricerca acquisisca completa familiarità con gli obiettivi dello studio e la raccolta dei dati in ogni ICU. In caso contrario, esiste il rischio che la normale routine in un'unità di terapia intensiva venga interrotta e che i dati raccolti non riflettano più le normali attività.

6. Il coordinatore nazionale di ciascun paese deve essere consultato per qualsiasi questione relativa al protocollo.

   ▪ Risultati L'esito principale sarà la mortalità in terapia intensiva. Gli esiti secondari includeranno: fragilità a 6 mesi dalla dimissione ospedaliera (solo per quei partecipanti che richiedono ventilazione meccanica invasiva per almeno 3 giorni consecutivi), mortalità a 28 giorni, mortalità ospedaliera e a 6 mesi, durata della degenza in terapia intensiva e ospedaliera, durata di supporto ventilatorio, giorni di ricovero gratuito e giorni di ventilatore libero, fallimento del supporto respiratorio non invasivo, tasso di reintubazione, tasso di tracheotomia, tasso di decisione di sospensione o trattenimento del supporto vitale e tasso di riammissione in terapia intensiva.

   Altri risultati intermedi saranno come: tasso di complicanze e insufficienza d'organo durante la degenza in UTI (barotrauma, delirio, debolezza acquisita in UTI, insufficienza renale acuta o necessità di terapia renale sostitutiva, shock).

   Raccolta dati Dati relativi a direttive scritte, dati demografici, comorbidità, scala di fragilità (sarà valutata la salute al basale e la disabilità nel mese prima del ricovero in terapia intensiva retrospettivamente a sei mesi), screening giornaliero, modalità preferite di supporto ventilatorio, approccio ventilatorio per la liberazione dalla ventilazione meccanica , e le pratiche di sedazione o bloccanti neuromuscolari relative alla ventilazione meccanica invasiva e all'interruzione saranno raccolte giornalmente durante il periodo di supporto ventilatorio.

   I moduli di segnalazione dei casi (CRF; appendice) saranno forniti elettronicamente dagli investigatori utilizzando un sito Web basato su Internet protetto. La raccolta dei dati sul ricovero includerà dati demografici e malattie in comorbidità. I dati clinici e di laboratorio per il punteggio di fisiologia acuta semplificata (SAPS) 3 saranno riportati come i peggiori valori entro 24 ore dopo il ricovero. Verrà effettuata una valutazione giornaliera della funzione dell'organo in conformità con il punteggio SOFA (Sequential Organ Failure Assessment)5.

   ▪ Analisi statistiche Randomizzazione Si tratta di uno studio prospettico, osservazionale e senza intervento, pertanto la randomizzazione non è applicabile.

   Calcolo della dimensione del campione Nonostante le caratteristiche di questo studio osservazionale (uno studio osservazionale internazionale e multicentrico) con molteplici obiettivi da valutare, decideremo di includere i pazienti in base al calcolo della dimensione del campione per l'obiettivo principale (mortalità in terapia intensiva).

   In questo modo, abbiamo stimato che 9.092 pazienti dovrebbero essere arruolati affinché lo studio avesse una potenza del 90% per rilevare un tasso di mortalità in terapia intensiva del 25% rispetto al 28% dello studio precedente, con un livello alfa bilaterale complessivo di 0,05 . Supponendo il 20% dei casi mancanti, per lo studio saranno necessari 10.910 pazienti finali.

   Oltre al criterio statistico, verrà aggiunto un criterio gerarchico relativo al numero minimo di casi inclusi a seconda della demografia dei paesi partecipanti, al fine di ottenere informazioni sulla pratica clinica rappresentativa. Quindi, lo studio dovrebbe raggiungere 500 casi per paese con <10 milioni di abitanti, 500-1000 casi per paesi con 11-25 milioni, 1000-1500 casi per paesi con 26-50 milioni e più di 1200 casi per paesi con più di 50 milioni di abitanti.

   Gli obiettivi secondari saranno testati utilizzando la stessa dimensione del campione. Metodi statistici Gli investigatori utilizzeranno statistiche descrittive per riassumere le variabili binarie (numero e percentuale e continue (media e deviazioni standard (DS) e mediana e interquartile [IQR], se del caso). Verrà utilizzato il test di Kolmogorov-Smirnov e verranno esaminati istogrammi e grafici quantile-quantile per verificare se ci sono state deviazioni significative dall'assunzione di normalità delle variabili continue. i test al quadrato verranno utilizzati per le variabili categoriali.

   Gli investigatori esprimeranno differenze nei risultati clinici utilizzando la differenza assoluta con intervalli di confidenza del 95% con correzione di continuità di Yates per risultati binari e mediana (IQR) con bootstrap del 95% per risultati continui.

   I valori P saranno aggiustati per il raggruppamento di ICU all'interno degli ospedali utilizzando un framework di modelli misti e saranno corretti per test multipli utilizzando il metodo Holmes-Bonferroni.

   I residui saranno valutati per garantire l'ipotesi di normalità. Verrà utilizzato un modello logistico con una funzione di collegamento logit per identificare le caratteristiche e i fattori di base che si sono sviluppati tra il ricovero in terapia intensiva e gli esiti clinici e le complicanze legate all'uso di strategie ventilatorie specifiche e comorbidità e fragilità.

   Il clustering verrà considerato includendo un effetto casuale per l'ospedale. Per identificare i fattori associati alla mortalità in terapia intensiva, i ricercatori costruiranno due diversi approcci: un modello logistico multilivello con un collegamento logit che includa le variabili del paziente (età, fragilità basale, durata dell'IMV, punteggio respiratorio modificato Sequential Organ Failure Assessment [SOFA], e primario diagnosi; modello 1); variabili del paziente e del sito (screening, tipo di ospedale, stato di profitto dell'ospedale e adeguamento del supporto IMV e regione; modello 2); e variabili del paziente, del sito e del professionista (modello 3). D'altra parte, svilupperemo diversi modelli di machine learning per identificare i sottofenotipi clinici per prevedere gli esiti clinici come la mortalità in terapia intensiva, la mortalità a 6 mesi, l'estubazione riuscita o il supporto ventilatorio prolungato come principali esiti secondari.

   Il modello aggiustato avrà il miglior equilibrio di variabili basato sulla discriminazione (statistica C) e sulla calibrazione (pendenza di calibrazione e calibrazione-in-the-large) dopo aver eseguito la convalida bootstrap interna e infine una convalida esterna come analisi di sensibilità prendendo il 30% del valore globale coorte di pazienti inclusi. Gli investigatori presumeranno che le variabili mancanti nelle analisi di regressione (ad esempio, punteggio SAPS 3 all'ammissione in terapia intensiva, punteggio SOFA) mancheranno in modo casuale.

   Queste variabili verranno assegnate utilizzando l'assegnazione multipla mediante equazioni concatenate. Un valore P a 2 code <.05 indicherà significatività statistica.

   La procedura di test della differenza meno significativa verrà utilizzata per i confronti a coppie.

   La morte in ospedale sarà analizzata utilizzando la regressione logistica multilivello con tre livelli: ospedale e paese. I risultati degli effetti fissi (misure di associazione) saranno forniti come odds ratio (OR) con i loro IC del 95% e l'intervallo OR dell'80%. Le misure degli effetti casuali (misure di variazione) includevano la varianza e il suo SE, la variazione proporzionale della varianza e l'OR mediano (MOR).

   I dati saranno elaborati e analizzati nel dipartimento di Statistica dell'Ospedale Universitario Ramón y Cajal (Madrid, Spagna), in collaborazione con il dipartimento di terapia intensiva dell'Ospedale Universitario di Getafe (Madrid, Spagna). Le analisi verranno eseguite utilizzando il software Stata 16.0 (StataCorp LP, College Station, Texas). Questo studio segue linee guida multidisciplinari per la segnalazione di modelli predittivi di machine learning nella ricerca biomedica. Verranno utilizzati diversi modelli di classificazione, tra cui regressione logistica, reti neurali e modelli di insieme come foreste casuali e alberi decisionali.

   Metodi di raccolta dei dati Tutti i dati utilizzati in questo studio saranno raccolti di routine dai parametri clinici ottenuti giornalmente durante il ricovero in terapia intensiva. Questi dati saranno raccolti da ciascun centro partecipante guidato da un coordinatore locale e salvati in un database online creato ad hoc secondo la legislazione e in conformità con i requisiti legali internazionali di sicurezza e riservatezza e avranno un accesso personale per i coordinatori nazionali e i collaboratori locali sotto un profilo personale con username e password.

   Questo database online sarà progettato nell'ospedale universitario di Getafe. Infine, il ricercatore principale conserverà il database completo, anonimo e irreversibile con un accesso limitato per 20 anni. Istruzioni dettagliate che spiegavano lo scopo dello studio, le istruzioni per la raccolta dei dati e le definizioni erano disponibili attraverso un sito Web protetto per tutti i partecipanti prima di iniziare la raccolta dei dati e durante il periodo di studio. Il Centro di coordinamento risponderà a eventuali domande aggiuntive caso per caso durante la raccolta dei dati. I controlli di validità saranno effettuati in concomitanza con l'inserimento dei dati nella CRF elettronica, compresi i controlli di plausibilità all'interno di ciascuna variabile e tra le variabili. I dati saranno ulteriormente rivisti dal centro di coordinamento per la plausibilità e la disponibilità del parametro di esito (morte in terapia intensiva), e qualsiasi dubbio sarà chiarito con il centro in questione. Non ci sarà monitoraggio in loco. Tuttavia, i coordinatori nazionali invieranno domande ai collaboratori locali per soddisfare gli outlier e i principali dati mancanti.

   Ai fini di questo studio, il mondo è stato diviso in nove regioni geografiche:

   Nord America, Sud America, Europa occidentale, Europa orientale, Medio Oriente, Asia meridionale, Asia orientale e sudorientale, Oceania e Africa. I singoli paesi saranno inoltre classificati in tre gruppi di reddito in base al loro reddito nazionale lordo (RNL) pro capite nel 2020, utilizzando soglie definite dal metodo World Bank Atlas: (World Bank. RNL pro capite, metodo Atlas (US$ correnti). http://data.worldbank.org/indicator/NY.GNP.PCAP.

   CD (accesso 5 aprile 2022); L'RNL inferiore a US $ 8700 è stato definito come reddito medio-basso, $ 8700- $ 19400 è stato definito come reddito medio-alto e superiore a $ 19400 è stato definito come reddito alto). Istruzioni dettagliate che spiegano lo scopo dello studio, le istruzioni per la raccolta dei dati e le definizioni saranno disponibili attraverso un sito Web protetto per tutti i partecipanti prima di iniziare la raccolta dei dati e durante il periodo di studio. Eventuali domande aggiuntive riceveranno risposta caso per caso dal centro di coordinamento durante la raccolta dei dati. I controlli di validità saranno effettuati in concomitanza con l'inserimento dei dati nella CRF elettronica, compresi i controlli di plausibilità all'interno di ciascuna variabile e tra le variabili.

   Comitato di monitoraggio dei dati (DMC) Un comitato di tre ricercatori principali garantirà la protezione dei diritti e della sicurezza dei partecipanti coinvolti nello studio. Le principali variabili mancanti saranno rilevate e inviate ai coordinatori nazionali per essere completate.

   Controllo di qualità Verranno compiuti notevoli sforzi per garantire la qualità dei dati raccolti durante lo studio. In ogni sede, i medici dello studio, inclusa la revisione della tabella, esamineranno i dati di un 5% scelto a caso dei pazienti sottoposti a screening e di tutti i pazienti sui quali gli screener avevano domande. I dati di un campione casuale del 7% dei casi sono stati estratti e inseriti nel database due volte, con un tasso di errore inferiore allo 0,25%.

   I grafici saranno rivalutati fino al completamento delle note finali, dei risultati dei test di laboratorio e di altri risultati. Saranno necessari dati completi per includere i partecipanti nell'analisi finale e accetteremo partecipanti senza dati mancanti per le variabili principali o partecipanti con dati mancanti inferiori al 10% per le variabili secondarie.

   Tutte le normative locali devono essere rispettate e la documentazione necessaria presentata al Centro di Coordinamento degli Studi. Saranno reclutati medici di ciascun paese partecipante in qualità di coordinatori nazionali principali.

   Gli investigatori del sito saranno inoltre responsabili di garantire la sicurezza, l'integrità e la validità dei dati anonimi. Il comitato direttivo e i coordinatori nazionali avranno pieno accesso a tutti i dati dello studio e avranno la responsabilità finale della decisione di sottoporlo alla pubblicazione.