Globální zátěž mechanické ventilace (GEMINI). VENTILACE (GEMINI Study) 2022 pro VENTILAGROUP. (GEMINI)

Populace pacientů a zúčastněná centra Výzkumný personál bude prospektivně sledovat všechny nově přijaté dospělé pacienty přijaté na JIP, kteří dostali podporu ventilátoru. Region bude definován jako země nebo skupina zemí zastoupených národním koordinátorem. Naším cílem bylo zahrnout celkový počet JIP s podobnými charakteristikami (přibližně 1525 JIP) z každého regionu v souladu s globální populací zúčastněné země. Zúčastněná centra Nábor pro účast ve studii GEMINI bude probíhat na základě otevřené výzvy prostřednictvím Řídícího výboru. Budou vybráni národní koordinátoři a odhodláni zapsat místní JIP pro zařazení pacientů. Účast je zcela dobrovolná, bez finanční motivace.

Schválení institucionální kontrolní komise/místní etické komise získají zúčastněné instituce v souladu s místními etickými předpisy. V současné době byla studie schválena etickou komisí Univerzitní nemocnice v Getafe, Madrid, Španělsko jako koordinační centrum (CEIM 22 /27).

Návrh studie Půjde o observační, prospektivní, neintervenční, mezinárodní a multicentrickou studii koordinovanou univerzitní nemocnicí z Getafe, Madrid, Španělsko v 52 zemích (viz příloha pro zúčastněné regiony) a bude mít období 3 měsíců pro nábor, a pak vybrat jakékoli po sobě jdoucí období 4 týdnů v rámci tohoto okna.

Rámování náboru bude zahájeno od 1. října 2022 do 31. března 2023. Poté následuje období sledování šest měsíců po propuštění z nemocnice.

Projekt bude zapsán do webového zdroje, který pacientům, jejich rodinným příslušníkům, zdravotníkům, výzkumníkům a veřejnosti poskytne snadný přístup k informacím o protokolu (clinicaltrials.gov) před zahájením studia. Výsledky studie, sběr dat a statistické analýzy budou stanoveny a priori a před zpřístupněním údajů předloženy k publikaci v odborném časopise International Journal.

Studijní populace

• Kritéria začlenění Aby bylo možné zahrnout účastníky z různých regionů a zemí a být mezi nimi srovnatelný, vytvoří Řídící výbor některé klinické operativní definice pro výběr zúčastněných JIP z každého regionu.

Tato studie bude provedena na jednotkách intenzivní péče ([lékařská JIP], koronární JIP, chirurgická JIP, neurokritická JIP), které splňují následující kritéria:

1. JIP, které mají šest nebo více lůžek a/nebo průměrně (během předchozích 12 měsíců) více než 30 % přijatých pacientů vyžadujících mechanickou ventilaci.

2. JIP, které mají personál specialisty na intenzivní medicínu nebo navštěvující lékaře s intenzivním výcvikem a/nebo lékaře, kteří mají více než pět let zkušeností s intenzivní péčí.

   KRITÉRIA ZAŘAZENÍ PRO PACIENTY, jak je uvedeno níže:

   1. Všichni po sobě jdoucí dospělí pacienti (≥ 18 let), kteří jsou přijati na JIP a vyžadují invazivní mechanickou ventilaci (endotracheální kanylu nebo tracheostomii) delší než 12 hodin. 2. Dospělí pacienti přijatí na JIP a vyžadující pokročilou respirační podporu (vysokoprůtokovou nosní kanylu nebo neinvazivní ventilaci včetně BIPAP nebo CPAP modalit s oronazální, nosní, helmovou nebo obličejovou maskou) s akutním respiračním selháním definovaným jako PaO2/ frakce vdechovaného kyslíku (FiO2), poměr [PaO2/FiO2] <300 nebo poměr pulzní oxymetrické saturace (SpO2/FiO2 ) < 315 po dobu delší než 1 hodinu.

   3. Dospělí pacienti, u kterých byla zahájena mechanická ventilace mimo studovanou JIP ve stejné instituci a/nebo jiné instituci, včetně pohotovosti, operačního sálu (OR), /nebo byli poté převezeni na JIP v zúčastněném centru.

   ▪ Kritéria vyloučení

   1. Následující JIP budou vyloučeny:

A. Dětská JIP. b. Pooperační anesteziologická místnost. 2. Pacienti mladší 18 let. 3. Pacienti přijatí po elektivním chirurgickém výkonu, kteří vyžadují mechanickou ventilaci po dobu kratší než 12 hodin (kromě pacientů, kteří podstupují neinvazivní ventilaci). 4. Pacienti budou vyloučeni, pokud byli převedeni na participující JIP bez zdokumentované doby intubace nebo podstoupili tracheotomii před přijetím na JIP. 5. Pacienti, kteří byli na zúčastněných JIP po dobu 24 hodin nebo déle, byli během období studie znovu přijati. Protokol studie

1. Údaje od pacientů, kteří splňují kritéria pro zařazení a kteří jsou zařazeni do studie, budou shromažďována podle následujících situací, podle toho, co nastane dříve:

   1. DENNĚ ​​DO 7 DNŮ po začátku mechanické ventilace pro záznam klinických proměnných a poté po další dny až do dne 28.
   2. Až do propuštění z JIP/nebo smrti po zařazení, cokoli bude pro záznam komplikací, událostí a klinických výsledků na prvním místě.
   3. NÁSLEDNÁ KONTROLA ŠEST MĚSÍCŮ PO PROPOJENÍ z JIP pro dlouhodobé výsledky POUZE u těch účastníků, kteří vyžadují invazivní mechanickou ventilaci po dobu alespoň 3 nebo více po sobě jdoucích dnů.
2. Pokud bude pacient propuštěn z nemocnice a následně znovu přijat a bude vyžadovat mechanickou ventilaci, NEBUDE tento pacient považován za nového pacienta.
3. Pokud je pacient převezen z JIP a vyžaduje ventilaci během stejného pobytu v nemocnici, NEBUDE považován za nového pacienta.
4. Údaje budou shromažďovány pomocí elektronických formulářů pro hlášení případů prostřednictvím zabezpečeného online připojení (příloha).
5. Zkoušející nebo místní výzkumný spolupracovník na každé JIP bude shromažďovat data. Je nesmírně důležité, aby se pouze místní výzkumný spolupracovník důkladně seznámil s cíli studie a sběrem dat na každé JIP. V opačném případě existuje riziko, že normální rutina na JIP bude narušena a shromážděná data již nebudou odrážet obvyklé činnosti.

6. Veškeré otázky související s protokolem musí být konzultovány s národním koordinátorem pro každou zemi.

   ▪ Výsledky Hlavním výsledkem bude mortalita na JIP. Sekundární výsledky budou zahrnovat: křehkost po 6 měsících od propuštění z nemocnice (pouze pro účastníky vyžadující invazivní mechanickou ventilaci po dobu alespoň 3 po sobě jdoucích dnů), 28denní mortalitu, nemocniční a 6měsíční mortalitu, délku JIP a hospitalizace, trvání ventilační podpory, dny bez hospitalizace a dny bez ventilace, selhání neinvazivní respirační podpory, četnost reintubace, četnost tracheotomie, počet rozhodnutí o vysazení nebo pozastavení vitální podpory a četnost opětovného přijetí na JIP.

   Další mezivýsledky budou: míra komplikací a orgánového selhání během pobytu na JIP (barotrauma, delirium, slabost získaná na JIP, akutní selhání ledvin nebo potřeba náhradní renální terapie, šok).

   Sběr dat Údaje týkající se písemných směrnic, demografických údajů, komorbidit, stupnice křehkosti (základní zdraví bude hodnoceno a invalidita v měsíci před přijetím na JIP retrospektivně po šesti měsících), denní screening, preferované způsoby podpory ventilátoru, ventilační přístup pro osvobození od mechanické ventilace a postupy sedace nebo neuromuskulárních blokátorů související s invazivní mechanickou ventilací a přerušením se budou odebírat denně během období ventilační podpory.

   Formuláře případových zpráv (CRF; příloha) poskytnou vyšetřovatelé elektronicky pomocí zabezpečené internetové stránky. Sběr dat při přijetí bude zahrnovat demografická data a komorbidní onemocnění. Klinické a laboratorní údaje pro zjednodušené skóre akutní fyziologie (SAPS) 3 budou hlášeny jako nejhorší hodnoty do 24 hodin po přijetí. Bude prováděno denní hodnocení funkce orgánů v souladu se skóre sekvenčního hodnocení selhání orgánů (SOFA)5.

   ▪ Statistické analýzy Randomizace Toto je prospektivní, observační a žádná intervenční studie, a proto není randomizace použitelná.

   Výpočet velikosti vzorku Navzdory charakteristikám této observační studie (mezinárodní a multicentrická observační studie) s více cíli k hodnocení se rozhodneme zahrnout pacienty podle výpočtu velikosti vzorku pro hlavní cíl (úmrtnost na JIP).

   Tímto způsobem jsme odhadli, že do studie by bylo potřeba zapsat 9 092 pacientů, aby měli 90% schopnost detekovat míru úmrtnosti na JIP 25 % oproti 28 % v předchozí studii, při celkové oboustranné hladině alfa 0,05 . Za předpokladu 20 % chybějících případů bude pro studii zapotřebí konečných 10 910 pacientů.

   Kromě statistického kritéria bude doplněno hierarchické kritérium týkající se minimálního počtu zahrnutých případů v závislosti na demografii zúčastněných zemí za účelem získání informací o reprezentativní klinické praxi. Poté by studie měla dosáhnout 500 případů na zemi s <10 miliony obyvatel, 500-1000 případů pro země s 11-25 miliony, 1000-1500 případů pro země s 26-50 miliony a více než 1200 případů pro země s více než 50 milionů obyvatel.

   Sekundární objektivy budou testovány za použití stejné velikosti vzorku. Statistické metody Výzkumníci použijí deskriptivní statistiku k sumarizaci binárních (počet a procento a spojité (střední a standardní odchylky (SD) a medián a interkvartilní rozmezí [IQR], pokud je to vhodné)) proměnných. Použije se Kolmogorov-Smirnovův test a budou zkoumány histogramy a kvantilově-kvantilové grafy, aby se ověřilo, zda došlo k významným odchylkám od předpokladu normality spojitých proměnných. Ke srovnání spojitých proměnných a chi- budou použity Studentovy t nebo Mann Whitney U testy. u kategoriálních proměnných budou použity čtvercové testy.

   Výzkumníci vyjádří rozdíly v klinických výsledcích pomocí absolutního rozdílu s 95% intervaly spolehlivosti s Yatesovou korekcí kontinuity pro binární výsledky a mediánem (IQR) s bootstrapped 95% pro kontinuální výsledky.

   Hodnoty P budou upraveny pro shlukování jednotek intenzivní péče v nemocnicích pomocí rámce smíšeného modelu a budou korigovány pro vícenásobné testování pomocí Holmes-Bonferroniho metody.

   Zbytky budou posouzeny, aby byl zajištěn předpoklad normality. Logistický model s funkcí logit link bude použit k identifikaci základních charakteristik a faktorů, které se vyvinuly mezi přijetím na JIP a klinickými výsledky a komplikací souvisejících s použitím specifických ventilačních strategií a komorbidit a křehkosti.

   Shlukování bude zohledněno zahrnutím náhodného efektu pro nemocnice. K identifikaci faktorů spojených s úmrtností na JIP vědci zkonstruují dva různé přístupy: víceúrovňový logistický model s logitovou vazbou zahrnující proměnné pacienta (věk, bazální křehkost, trvání IMV, modifikované sekvenční hodnocení orgánového selhání [SOFA] respirační skóre a primární diagnóza, model 1); proměnné pacienta a místa (screening, typ nemocnice, stav zisku nemocnice a úprava podpory IMV a region; model 2); a proměnné pacienta, místa a praktického lékaře (model 3). Na druhé straně vyvineme různé modely strojového učení pro identifikaci klinických subfenotypů pro predikci klinických výsledků, jako je mortalita na JIP, 6měsíční mortalita, úspěšná extubace nebo prodloužená ventilační podpora jako hlavní sekundární výsledky.

   Upravený model bude mít nejlepší rovnováhu proměnných založených na diskriminaci (C statistika) a kalibraci (kalibrační strmost a kalibrace ve velkém) po provedení interní validace bootstrapu a nakonec externí validace jako analýzy citlivosti tím, že vezme 30 % z globálního kohorta zahrnutých pacientů. Vyšetřovatelé budou předpokládat, že chybějící proměnné v regresních analýzách (např. skóre SAPS 3 při přijetí na JIP, skóre SOFA) budou chybět náhodně.

   Tyto proměnné budou imputovány pomocí vícenásobné imputace pomocí řetězených rovnic. Dvoustranné hodnoty P < 0,05 budou indikovat statistickou významnost.

   Pro párová srovnání bude použit postup testování nejméně významných rozdílů.

   Úmrtí v nemocnici bude analyzováno pomocí víceúrovňové logistické regrese se třemi úrovněmi: nemocnice a země. Výsledky fixních efektů (míry asociace) budou uvedeny jako poměry šancí (OR) s jejich 95% CI a 80% intervalem OR. Míry náhodných efektů (míry variace) zahrnovaly rozptyl a jeho SE, proporcionální změnu rozptylu a medián OR (MOR).

   Data budou zpracována a analyzována na oddělení statistiky nemocnice Universitario Ramón y Cajal (Madrid, Španělsko), ve spolupráci s oddělením intenzivní péče Univerzitní nemocnice Getafe (Madrid, Španělsko). Analýzy budou prováděny pomocí Stata Software 16.0 (StataCorp LP, College Station, Texas). Tato studie se řídí multidisciplinárními pokyny pro vykazování prediktivních modelů strojového učení v biomedicínském výzkumu. Bude použita řada klasifikačních modelů, včetně logistické regrese, neuronových sítí a modelů souborů, jako jsou náhodné lesy a rozhodovací stromy.

   Metody sběru dat Všechna data použitá v této studii budou rutinně sbírána z klinických parametrů získaných denně během příjmu na JIP. Tyto údaje budou shromažďovány každým zúčastněným centrem pod vedením místního koordinátora a ukládány do online databáze vytvořené ad hoc v souladu s legislativou a v souladu s bezpečnostními a důvěrnými mezinárodními právními požadavky a budou mít osobní přístup pro národní koordinátory a místní spolupracovníky v rámci osobní profil s uživatelským jménem a heslem.

   Tato online databáze bude navržena v Univerzitní nemocnici z Getafe. Nakonec hlavní řešitel uloží dokončenou, anonymní a nevratnou databázi s omezeným přístupem po dobu 20 let. Podrobné pokyny vysvětlující cíl studie, pokyny pro sběr dat a definice byly k dispozici prostřednictvím zabezpečené webové stránky pro všechny účastníky před zahájením sběru dat a po celou dobu studie. Koordinační centrum bude během sběru dat odpovídat na jakékoli další dotazy pro jednotlivé případy. Kontroly platnosti budou prováděny souběžně se zadáváním dat do elektronického CRF včetně kontrol věrohodnosti v rámci každé proměnné a mezi proměnnými. Údaje budou dále přezkoumány koordinačním centrem z hlediska věrohodnosti a dostupnosti výsledného parametru (úmrtí na JIP) a případné pochybnosti budou vyjasněny s příslušným centrem. Monitorování na místě nebude. Národní koordinátoři však zašlou dotazy místním spolupracovníkům, aby splnili odlehlé hodnoty a hlavní chybějící údaje.

   Pro účely této studie byl svět rozdělen do devíti geografických oblastí:

   Severní Amerika, Jižní Amerika, západní Evropa, východní Evropa, Střední východ, jižní Asie, východní a jihovýchodní Asie, Oceánie a Afrika. Jednotlivé země budou také rozděleny do tří příjmových skupin podle jejich hrubého národního důchodu (HND) na osobu v roce 2020, a to pomocí prahů definovaných metodou atlasu Světové banky: (Světová banka. HND na hlavu, metoda Atlas (aktuální USD). http://data.worldbank.org/indicator/NY.GNP.PCAP.

   CD (přístup 5. dubna 2022); HND nižší než 8700 USD byl definován jako nízký a nižší střední příjem, 8700–19400 USD byl definován jako vyšší střední příjem a vyšší než 19400 USD byl definován jako vysoký příjem). Podrobné pokyny vysvětlující cíl studie, pokyny pro sběr dat a definice budou všem účastníkům k dispozici na zabezpečené webové stránce před zahájením sběru dat a po celou dobu studie. Jakékoli další dotazy budou zodpovězeny jednotlivě koordinačním centrem během sběru dat. Kontroly platnosti budou prováděny souběžně se zadáváním dat do elektronického CRF včetně kontrol věrohodnosti v rámci každé proměnné a mezi proměnnými.

   Výbor pro monitorování dat (DMC) Výbor tří hlavních výzkumných pracovníků zajistí ochranu práv a bezpečnosti účastníků zapojených do studie. Hlavní chybějící proměnné budou zjištěny a zaslány národním koordinátorům k doplnění.

   Kontrola kvality K zajištění kvality dat shromážděných v průběhu studie bude vynaloženo značné úsilí. Na každém místě studijní lékaři, včetně kontroly tabulky, zkontrolují data od náhodně vybraných 5 procent vyšetřených pacientů a od všech pacientů, na které měli vyšetřující osoby dotazy. Data z náhodného vzorku 7 procent případů byla odebrána a vložena do databáze dvakrát, s chybovostí menší než 0,25 procenta.

   Tabulky budou přehodnocovány, dokud nebudou dokončeny závěrečné poznámky, výsledky laboratorních testů a další výsledky. Úplná data budou nezbytná k zahrnutí účastníků do konečné analýzy a přijmeme účastníky bez chybějících údajů pro hlavní proměnné nebo účastníky s chybějícími údaji méně než 10 % pro sekundární proměnné.

   Musí být splněny všechny místní předpisy a nezbytná dokumentace předložena Koordinačnímu centru studie. Budou přijati lékaři z každé zúčastněné země jako hlavní národní koordinátoři.

   Vyšetřovatelé lokality budou také zodpovědní za zajištění bezpečnosti, integrity a platnosti anonymních dat. Řídící výbor a národní koordinátoři budou mít plný přístup ke všem údajům ve studii a měli konečnou odpovědnost za rozhodnutí o předložení ke zveřejnění.