機械的換気の世界的負担（GEMINI）。 VENTILAGROUP の VeNtilation (GEMINI Study) 2022。 (GEMINI)

患者集団と参加センター 研究担当者は、人工呼吸器のサポートを受けて ICU に入院したすべての新たに入院した成人患者を前向きにフォローアップします。 地域は、国内コーディネーターが代表する国または国の集まりとして定義されます。 参加国の世界人口に応じて、各地域から同様の特性を持つ ICU の総数 (約 1525 ICU) を含めることを目指しました。 参加施設 GEMINI研究への参加募集は、運営委員会を通じて公募により行われます。 全国コーディネーターが選ばれ、患者を含めるために地域の ICU を登録することを約束します。 参加は完全に任意であり、金銭的なインセンティブはありません。

治験審査委員会/地方倫理委員会の承認は、地方の倫理規則に従って参加機関によって取得されます。現在、この研究は、スペイン、マドリッドのヘタフェ大学病院の倫理委員会によって調整センターとして承認されています (CEIM 22 /27)。

研究デザイン これは、観察的、前向き、介入なし、国際的、多施設研究であり、スペイン、マドリッドのヘタフェの大学病院が調整し、52 か国で行われます (参加地域については付録を参照)。次に、そのウィンドウ内で連続する 4 週間を選択します。

募集期間は 2022 年 10 月 1 日から 2023 年 3 月 31 日までです。 その後、退院後 6 か月のフォローアップ期間。

このプロジェクトは、患者、その家族、医療専門家、研究者、および一般の人々がプロトコルに関する情報に簡単にアクセスできるようにする Web ベースのリソースに登録されます (clinicaltrials.gov)。 研究開始前。 研究結果、データ収集、および統計分析はアプリオリに確立され、データ アクセスの前にピア レビューの国際ジャーナルに投稿されます。

調査対象母集団

• 包含基準 さまざまな地域や国からの参加者を含め、それらの間で比較できるようにするために、運営委員会は、各地域からの参加 ICU の選択に関するいくつかの臨床手術定義を作成します。

この研究は、次の基準を満たす集中治療室 ([医療 ICU]、冠動脈 ICU、外科 ICU、神経臨界 ICU) で実施されます。

1. ベッド数が 6 床以上、および/または平均 (過去 12 か月間) の患者の 30% 以上が人工呼吸器を必要としていると認められた ICU。

2. 集中治療医学のスタッフ専門医、または集中治療の訓練を受けた訪問医および/または集中治療の経験が5年以上ある医師がいるICU。

   以下の患者の選択基準：

   1. ICUに入院し、12時間以上の侵襲的人工呼吸器（気管内チューブまたは気管切開術）を必要とする連続したすべての成人患者（18歳以上）。 2. ICU に入院し、高度な呼吸補助（高流量酸素鼻カニューレ、または口鼻、鼻、ヘルメットまたは顔面マスクによる BIPAP または CPAP モダリティを含む非侵襲的換気）を必要とする成人患者で、PaO2/吸気酸素分画として定義される急性呼吸不全(FiO2)、[PaO2/FiO2] 比 < 300、またはパルス酸素飽和度 (SpO2/FiO2 ) 比 < 315 が 1 時間以上。

   3. 人工呼吸器が研究 ICU の外で開始された成人患者 同じ施設および/または別の施設 (緊急治療室、手術室 (OR) を含む)、またはその後、参加センターの ICU に移送された。

   ▪ 除外基準

   1. 次の ICU は除外されます。

a.小児ICU。 b. 手術後の麻酔回復室。 2. 18歳未満の患者。 3.待機的手術後に入院し、12時間未満の機械的換気を必要とする患者（非侵襲的換気を受ける患者を除く）。 4. 挿管時間が記録されていない参加 ICU に移送された患者、または ICU 入院前に気管切開を受けた患者は除外されます。 5. 参加している ICU に 24 時間以上滞在していた患者は、研究期間中に再入院しました。 研究プロトコル

1. 選択基準を満たし、研究に登録されている患者からのデータは、次のいずれか早い方の状況に従って収集されます。

   1. 臨床変数を記録するための人工呼吸器の開始後 7 日以内に毎日、その後は 28 日目までの代替日。
   2. ICU の退院/死亡まで、合併症、事象、臨床転帰を記録するために最初に来るものは何でも。
   3. 少なくとも 3 日以上連続して侵襲的人工呼吸器を必要とする参加者のみを対象に、ICU 退院後 6 か月間のフォローアップを行い、長期転帰を確認します。
2. 患者が退院し、その後再入院し、人工呼吸器が必要になった場合、この患者は新しい患者とは見なされません。
3. 患者が ICU から移動し、同じ入院中に換気が必要な場合、新しい患者とは見なされません。
4. データは、安全なオンライン接続を通じて、電子症例報告フォームを使用して収集されます (付録)。
5. 各 ICU の治験責任医師または地域研究協力者がデータを収集します。 現地研究協力者だけが、各 ICU での研究の目的とデータ収集について十分に理解することが非常に重要です。 そうしないと、ICU での通常のルーチンが中断され、収集されたデータが通常の活動を反映しなくなるリスクがあります。

6. プロトコル関連の質問については、各国の国内コーディネーターに相談する必要があります。

   ▪ 結果 主な結果は ICU 死亡率です。 副次的アウトカムには、退院後 6 か月の脆弱性 (少なくとも 3 日間連続して侵襲的人工呼吸器を必要とする参加者のみ)、28 日間の死亡率、入院および 6 か月間の死亡率、ICU および入院期間の長さ、期間が含まれます。換気サポート、無料入院日数と無料人工呼吸器日数、非侵襲的呼吸サポートの失敗、再挿管率、気管切開率、バイタルサポートの中止または保留の決定率、および ICU 再入院率。

   その他の中間アウトカムは、ICU 滞在中の合併症および臓器不全の発生率 (圧外傷、せん妄、ICU 後天性衰弱、急性腎不全または腎代替療法の必要性、ショック) です。

   データ収集 書面による指示、人口統計データ、併存疾患、フレイルスケール（ベースラインの健康状態は、ICU 入室の 6 か月前の月にさかのぼって評価され、障害が発生する）、毎日のスクリーニング、人工呼吸器サポートの好ましいモダリティ、人工呼吸から解放するための換気アプローチに関するデータ、および侵襲的機械換気および中止に関連する鎮静または神経筋遮断薬の実践は、換気サポートの期間中毎日収集されます。

   症例報告フォーム (CRF; 付録) は、セキュリティで保護されたインターネット ベースの Web サイトを使用して調査官によって電子的に提供されます。 入院時のデータ収集には、人口統計データと併存疾患が含まれます。 簡易急性生理学スコア (SAPS) 3 の臨床および検査データは、入院後 24 時間以内に最悪の値として報告されます。 逐次臓器不全評価 (SOFA) スコア 5 に従って臓器機能の毎日の評価が行われます。

   ▪ 統計分析 無作為化 これは前向き、観察的、無介入研究であるため、無作為化は適用されません。

   サンプルサイズの計算 複数の目的を評価するこの観察研究 (国際的および多施設観察研究) の特徴にもかかわらず、主要な目的 (ICU 死亡率) のサンプルサイズの計算に従って、患者を含めることを決定します。

   このようにして、9,092 人の患者を研究に登録する必要があると推定し、全体の両側アルファ レベル 0.05 で、前の研究の 28% に対して 25% の ICU 死亡率を検出する 90% の検出力を得ることができました。 . 欠落している症例の 20% を想定すると、最終的に 10,910 人の患者が研究に必要になります。

   統計的基準に加えて、代表的な臨床診療に関する情報を得るために、参加国の人口統計に応じて含まれる最小症例数に関する階層的基準が追加されます。 次に、この研究は、人口が 1,000 万人未満の国では 500 件、人口が 1,100 万人から 2,500 万人の国では 500 ～ 1,000 件、人口が 2,600 万人から 5,000 万人の国では 1,000 ～ 1,500 件、人口が 50 万人を超える国では 1,200 件を超えるケースに達する必要があります。百万人の住民。

   二次目標は、同じサンプル サイズを使用してテストされます。 統計的方法 研究者は、記述統計を使用して、2 値 (数とパーセンテージ、および連続 (平均と標準偏差 (SD)、中央値と四分位範囲 [IQR]、適切な場合)) 変数を要約します。 コルモゴロフ-スミルノフ検定を使用し、ヒストグラムと分位点プロットを調べて、連続変数の正規性の仮定から有意な偏差があったかどうかを検証します。スチューデントの t またはマン ホイットニーの U 検定を使用して、連続変数と chi-二乗検定はカテゴリ変数に使用されます。

   治験責任医師は、95% 信頼区間の絶対差を使用して臨床転帰の違いを表現し、バイナリ転帰については Yates 連続補正を使用し、連続転帰についてはブートストラップ 95% を使用して中央値 (IQR) を使用します。

   P 値は、混合モデル フレームワークを使用して病院内の ICU のクラスタリング用に調整され、Holmes-Bonferroni 法を使用した複数のテスト用に修正されます。

   残差は、正規性の仮定を確実にするために評価されます。 ロジット リンク関数を使用したロジスティック モデルを使用して、ICU への入院と臨床転帰の間に発生したベースラインの特性と要因、および特定の換気戦略の使用に関連する合併症と併存疾患およびフレイルを特定します。

   クラスタリングは、病院のランダム効果を含めることで説明されます。 ICU 死亡率に関連する要因を特定するために、研究者は 2 つの異なるアプローチを構築します: 患者変数 (年齢、基礎フレイル、IMV 持続時間、修正された逐次臓器不全評価 [SOFA] 呼吸スコア、およびプライマリ診断; モデル 1);患者と施設の変数 (スクリーニング、病院の種類、病院の収益状況、IMV サポートの調整、地域、モデル 2)。患者、部位、開業医の変数 (モデル 3)。 一方、機械学習のさまざまなモデルを開発して、臨床的サブ表現型を特定し、ICU 死亡率、6 か月の死亡率、抜管の成功、換気補助の延長などの臨床転帰を主な副次転帰として予測します。

   調整されたモデルは、内部ブートストラップ検証を実行した後、識別 (C 統計量) とキャリブレーション (キャリブレーション スロープとキャリブレーション イン ザ ラージ) に基づいて変数の最適なバランスを持ち、最後にグローバルの 30% を使用して感度分析として外部検証を行います。含まれる患者のコホート。 研究者は、回帰分析で欠落している変数 (ICU 入院時の SAPS 3 スコア、SOFA スコアなど) が無作為に欠落していると想定します。

   これらの変数は、連鎖式による多重代入を使用して代入されます。 両側 P 値 <.05 は、統計的有意性を示します。

   ペアごとの比較には、最小有意差検定手順が使用されます。

   院内死亡は、病院と国という 3 つのレベルのマルチレベル ロジスティック回帰を使用して分析されます。 固定効果 (関連性の尺度) の結果は、95% CI および 80% 間隔 OR を使用したオッズ比 (OR) として与えられます。 変量効果 (変動の測定) 測定には、分散とその SE、分散の比例変化、および中央値 OR (MOR) が含まれていました。

   データは、ヘタフェ大学病院 (スペイン、マドリッド) の集中治療部門と協力して、病院 Universitario Ramón y Cajal (マドリッド、スペイン) の統計部門で処理および分析されます。 分析は、Stata Software 16.0 (StataCorp LP、College Station、Texas) を使用して実行されます。 この研究は、生物医学研究における機械学習予測モデルを報告するための学際的なガイドラインに従います。 ロジスティック回帰、ニューラル ネットワーク、ランダム フォレストや決定木などのアンサンブル モデルなど、多数の分類モデルが使用されます。

   データ収集方法 この研究で使用されるすべてのデータは、ICU 入院中に毎日得られる臨床パラメーターから定期的に収集されます。 これらのデータは、地元のコーディネーターが率いる各参加センターによって収集され、法律に従って特別に作成されたオンラインデータベースに保存され、安全性と機密の国際法的要件を順守して保存されます。ユーザー名とパスワードを含む個人プロファイル。

   このオンライン データベースは、ヘタフェの病院大学で設計されます。 最後に、主任研究者は、完成した匿名の元に戻せないデータベースを 20 年間アクセスを制限して保管します。 研究の目的、データ収集の指示、および定義を説明する詳細な指示は、データ収集を開始する前および研究期間を通じて、すべての参加者が安全な Web サイトから入手できました。 調整センターは、データ収集中にケースごとに追加のクエリに回答します。 各変数内および変数間の妥当性チェックを含む妥当性チェックは、電子 CRF へのデータ入力と同時に行われます。 妥当性とアウトカムパラメータ（ICUでの死亡）の利用可能性について調整センターによってデータがさらにレビューされ、疑問点は問題のセンターで明確にされます。 現場でのモニタリングは行いません。 ただし、全国コーディネーターは、外れ値と主要な欠落データを満たすために、ローカル協力者にクエリを送信します。

   この調査の目的のために、世界は 9 つの地理的地域に分割されました。

   北アメリカ、南アメリカ、西ヨーロッパ、東ヨーロッパ、中東、南アジア、東および東南アジア、オセアニア、アフリカ。 個々の国は、世界銀行アトラス法によって定義されたしきい値を使用して、2020 年の 1 人あたりの国民総所得 (GNI) に従って 3 つの所得グループに分類されます。 一人当たり GNI、アトラス法 (現在の米ドル)。 http://data.worldbank.org/indicator/NY.GNP.PCAP。

   CD (2022 年 4 月 5 日アクセス); 8,700 ドル未満の GNI は中低所得と定義され、8,700 ～ 19,400 ドルは高中所得と定義され、19,400 ドルを超えると高所得と定義されます)。 研究の目的、データ収集の指示、および定義を説明する詳細な指示は、データ収集を開始する前および研究期間を通じて、すべての参加者が安全な Web サイトから入手できます。 追加の質問は、データ収集中に調整センターによって個別に回答されます。 各変数内および変数間の妥当性チェックを含む妥当性チェックは、電子 CRF へのデータ入力と同時に行われます。

   データ監視委員会 (DMC) 3 人の主要な研究者からなる委員会は、研究に関与する参加者の権利と安全が保護されることを保証します。 主な欠落変数が検出され、全国コーディネーターに送信されて完了します。

   品質管理 研究を通じて収集されたデータの品質を確保するために、多大な努力が払われます。 各サイトで、試験担当医師は、チャートのレビューを含め、ランダムに選択されたスクリーニングされた患者の 5% と、スクリーニング担当者が質問したすべての患者からのデータをレビューします。 ケースの 7% のランダム サンプルからのデータが抽出され、データベースに 2 回入力されましたが、エラー率は 0.25% 未満でした。

   チャートは、最終的なメモ、ラボのテスト結果、およびその他の結果が完成するまで再評価されます。 参加者を最終分析に含めるには、完全なデータが必要です。主要変数の欠損データがない参加者、または二次変数の欠損データが 10% 未満の参加者を受け入れます。

   すべての地域の規制を満たし、必要な書類を研究調整センターに提出する必要があります。 主要な国内コーディネーターとして、参加各国の医師が募集されます。

   サイト調査員は、安全性、匿名データの完全性および有効性を確保する責任も負います。 運営委員会と国内コーディネーターは、研究のすべてのデータに完全にアクセスでき、出版のために提出する決定について最終的な責任を負いました。