Carga Global de Ventilação Mecânica (Gêmeos). Ventilation (Estudo GEMINI) 2022 para VENTILAGROUP. (GEMINI)

População de pacientes e centros participantes A equipe de pesquisa acompanhará prospectivamente todos os pacientes adultos recém-admitidos na UTI que receberam suporte ventilatório. Uma região será definida como um país ou conjunto de países representados por um Coordenador Nacional. Nosso objetivo foi incluir uma quantidade total de UTIs com características semelhantes (aproximadamente 1.525 UTIs) de cada região de acordo com a população global do país participante. Centros participantes O recrutamento para participação no estudo GEMINI será feito por convite aberto, através do Steering Committee. Os coordenadores nacionais serão selecionados e comprometidos em inscrever UTIs locais para a inclusão de pacientes. A participação é totalmente voluntária, sem incentivo financeiro.

A aprovação do conselho de revisão institucional/comitês de ética locais será obtida pelas instituições participantes de acordo com os regulamentos éticos locais. Atualmente, o estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital Universitário de Getafe, Madri, Espanha como centro coordenador (CEIM 22 /27).

Desenho do estudo Este será um estudo observacional, prospectivo, não intervencional, internacional e multicêntrico coordenado pelo Hospital universitário de Getafe, Madri, Espanha em 52 países (consulte o apêndice para as regiões participantes) e terá um período de inclusão de janela de recrutamento de 3 meses e em seguida, escolher qualquer período consecutivo de 4 semanas dentro dessa janela.

O enquadramento do recrutamento terá início de 1 de outubro de 2022 até 31 de março de 2023. Em seguida, um período de acompanhamento de seis meses após a alta hospitalar.

O projeto será inscrito em um recurso baseado na Web que fornecerá aos pacientes, seus familiares, profissionais de saúde, pesquisadores e ao público um fácil acesso às informações sobre o protocolo (clinicaltrials.gov) antes do início do estudo. Os resultados do estudo, a coleta de dados e as análises estatísticas serão estabelecidos a priori e enviados para publicação em um periódico internacional revisado por pares antes do acesso aos dados.

População do estudo

• Critérios de inclusão A fim de incluir participantes de diferentes regiões e países e serem comparáveis ​​entre eles, o Comitê Gestor criará algumas definições clínicas operativas para a seleção das UTIs participantes de cada região.

Este estudo será realizado em Unidades de Terapia Intensiva ([UTI médica], UTI coronariana, UTI cirúrgica, UTI neurocrítica) que atendam aos seguintes critérios:

1. UTIs com seis ou mais leitos e/ou média (nos últimos 12 meses) de mais de 30% dos pacientes internados que necessitam de ventilação mecânica.

2. UTIs que tenham equipe especializada em Medicina Intensiva, ou médicos visitantes com treinamento em terapia intensiva e/ou médicos com mais de cinco anos de experiência em terapia intensiva.

   Os CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PARA OS PACIENTES, conforme segue:

   1. Todos os pacientes adultos consecutivos (≥ 18 anos) que são admitidos na UTI e necessitam de ventilação mecânica invasiva (tubo endotraqueal ou traqueostomia) por mais de 12 horas. 2. Pacientes adultos internados na UTI e que requerem suporte respiratório avançado (cânula nasal de oxigênio de alto fluxo ou ventilação não invasiva, incluindo modalidades BIPAP ou CPAP com máscara oronasal, nasal, capacete ou máscara facial) com insuficiência respiratória aguda definida como PaO2/fração inspirada de oxigênio (FiO2), relação [PaO2/FiO2] <300, ou relação de saturação oximétrica de pulso (SpO2/FiO2) < 315 por mais de 1 hora.

   3. Pacientes adultos nos quais a ventilação mecânica foi iniciada fora da UTI do estudo na mesma Instituição e/ou em uma Instituição diferente, incluindo Pronto Socorro, Centro Cirúrgico (SO),/ou foram então transferidos para a UTI do centro participante.

   ▪ Critérios de Exclusão

   1. Serão excluídas as seguintes UTIs:

uma. UTI pediátrica. b. Sala de Recuperação Anestésica Pós Operatória. 2. Pacientes menores de 18 anos. 3. Pacientes admitidos após cirurgia eletiva e que necessitem de ventilação mecânica por menos de 12 horas (exceto pacientes que recebem ventilação não invasiva). 4. Os pacientes serão excluídos se forem transferidos para as UTIs participantes sem um tempo de intubação documentado ou submetidos a uma traqueostomia antes da admissão na UTI. 5. Os pacientes que permaneceram nas UTIs participantes por 24 horas ou mais foram readmitidos durante o período do estudo. Protocolo de estudo

1. Os dados dos pacientes que atenderem aos critérios de inclusão e que forem incluídos no estudo serão coletados de acordo com as seguintes situações, o que ocorrer primeiro:

   1. DIARIAMENTE ATÉ 7 DIAS após o início da ventilação mecânica para registro das variáveis ​​clínicas, e depois por dias alternativos até o dia 28.
   2. Até a alta da UTI/ou óbito após a inclusão, o que vier primeiro para registro de complicações, eventos e desfechos clínicos.
   3. SEGUIMENTO DE SEIS MESES APÓS A ALTA DA UTI para desfechos de longo prazo, APENAS naqueles participantes que necessitaram de ventilação mecânica invasiva por pelo menos 3 ou mais dias consecutivos.
2. Se o paciente receber alta hospitalar e posteriormente reinternado e necessitar de ventilação mecânica, este paciente NÃO SERÁ considerado um novo paciente.
3. Se o paciente for transferido para fora da UTI e necessitar de ventilação durante a mesma internação NÃO SERÁ considerado um novo paciente.
4. Os dados serão coletados por meio de formulários eletrônicos de relato de caso, por meio de uma conexão online segura (Apêndice).
5. O Investigador ou Colaborador Local de Pesquisa em cada UTI irá coletar os dados. É de suma importância que apenas o Colaborador de Pesquisa Local se familiarize completamente com os objetivos do estudo e a coleta de dados em cada UTI. Caso contrário, existe o risco de a rotina normal de uma UTI ser interrompida e os dados coletados não refletirem mais as atividades habituais.

6. O Coordenador Nacional de cada país deve ser consultado sobre quaisquer questões relacionadas ao protocolo.

   ▪ Desfechos O ​​principal desfecho será a mortalidade na UTI. Os desfechos secundários incluirão: fragilidade aos 6 meses da alta hospitalar (somente para os participantes que necessitam de ventilação mecânica invasiva por pelo menos 3 dias consecutivos), mortalidade em 28 dias, mortalidade hospitalar e em 6 meses, duração da internação na UTI e no hospital, duração de suporte ventilatório, dias livres de hospital e dias livres de ventilação, falha de suporte respiratório não invasivo, taxa de reintubação, taxa de traqueostomia, taxa de decisão de retirada ou retenção de suporte vital e taxa de readmissão na UTI.

   Outros desfechos intermediários serão: taxa de complicações e falência de órgãos durante a internação na UTI (barotrauma, delirium, fraqueza adquirida na UTI, insuficiência renal aguda ou necessidade de terapia renal substitutiva, choque).

   Coleta de dados Dados sobre diretivas escritas, dados demográficos, comorbidades, escala de fragilidade (será avaliada a saúde basal e incapacidade no mês anterior à admissão na UTI retrospectivamente aos seis meses), triagem diária, modalidades preferidas de suporte ventilatório, abordagem ventilatória para liberação da ventilação mecânica , e práticas de sedação ou bloqueadores neuromusculares pertinentes à ventilação mecânica invasiva e descontinuação serão coletadas diariamente durante o período de suporte ventilatório.

   Os formulários de relatório de caso (CRFs; apêndice) serão fornecidos eletronicamente pelos investigadores usando um site seguro na Internet. A coleta de dados na admissão incluirá dados demográficos e doenças comórbidas. Os dados clínicos e laboratoriais para o escore fisiológico agudo simplificado (SAPS) 3 serão relatados como os piores valores dentro de 24 h após a admissão. Será feita uma avaliação diária da função do órgão de acordo com o escore de avaliação sequencial de falência de órgãos (SOFA)5.

   ▪ Análises estatísticas Randomização Este é um estudo prospectivo, observacional e sem intervenção e, portanto, a randomização não é aplicável.

   Cálculo do tamanho da amostra Apesar das características deste estudo observacional (estudo observacional internacional e multicêntrico) com múltiplos objetivos a avaliar, decidiremos incluir pacientes de acordo com o cálculo do tamanho da amostra para o objetivo principal (mortalidade na UTI).

   Dessa forma, estimamos que 9.092 pacientes precisariam ser inscritos para que o estudo tivesse 90% de poder para detectar uma taxa de mortalidade na UTI de 25% versus 28% no estudo anterior, em um nível alfa bilateral geral de 0,05 . Assumindo 20% de casos perdidos, serão necessários 10.910 pacientes finais para o estudo.

   Além do critério estatístico, será adicionado um critério hierárquico sobre o número mínimo de casos incluídos em função da demografia dos países participantes, a fim de obter informações sobre a prática clínica representativa. Então, o estudo deve chegar a 500 casos por país com menos de 10 milhões de habitantes, 500-1000 casos para países com 11-25 milhões, 1000-1500 casos para países com 26-50 milhões e mais de 1200 casos para países com mais de 50 milhões de habitantes.

   Os objetivos secundários serão testados usando o mesmo tamanho de amostra. Métodos estatísticos Os investigadores usarão estatísticas descritivas para resumir variáveis ​​binárias (número e porcentagem, e contínuas (média e desvio padrão (DP) e mediana e intervalo interquartil [IQR], quando apropriado). Será utilizado o teste Kolmogorov-Smirnov, e histogramas e gráficos quantil-quantil serão examinados para verificar se houve desvios significativos da suposição de normalidade de variáveis ​​contínuas. Os testes t de Student ou Mann Whitney U serão usados ​​para comparar variáveis ​​contínuas e qui- testes quadráticos serão usados ​​para variáveis ​​categóricas.

   Os investigadores expressarão as diferenças nos resultados clínicos usando a diferença absoluta com intervalos de confiança de 95% com correção de continuidade de Yates para resultados binários e mediana (IQR) com bootstrap de 95% para resultados contínuos.

   Os valores de P serão ajustados para agrupamento de UTIs dentro de hospitais usando uma estrutura de modelo misto e serão corrigidos para testes múltiplos usando o método Holmes-Bonferroni.

   Os resíduos serão avaliados para garantir a suposição de normalidade. Um modelo logístico com função logit link será usado para identificar as características basais e os fatores que se desenvolveram entre a admissão na UTI e os desfechos clínicos e complicações relacionadas ao uso de estratégias ventilatórias específicas e comorbidades e fragilidade.

   O agrupamento será contabilizado incluindo um efeito aleatório para o hospital. Para identificar os fatores associados à mortalidade na UTI, os pesquisadores construirão duas abordagens diferentes: um modelo logístico multinível com um link logit incluindo variáveis ​​do paciente (idade, fragilidade basal, duração do IMV, avaliação respiratória sequencial modificada [SOFA] e escore respiratório primário diagnóstico; modelo 1); variáveis ​​do paciente e do local (triagem, tipo de hospital, status de lucro do hospital e ajuste do suporte IMV e região; modelo 2); e variáveis ​​do paciente, do local e do profissional (modelo 3). Por outro lado, desenvolveremos diferentes modelos de aprendizado de máquina para identificar subfenótipos clínicos para prever desfechos clínicos como mortalidade na UTI, mortalidade em 6 meses, extubação bem-sucedida ou suporte ventilatório prolongado como principais desfechos secundários.

   O modelo ajustado terá o melhor equilíbrio de variáveis ​​com base na discriminação (estatística C) e calibração (inclinação de calibração e calibração em grande escala) após a realização da validação interna de bootstrap e, finalmente, uma validação externa como análise de sensibilidade, tomando 30% do global coorte de pacientes incluídos. Os investigadores assumirão que as variáveis ​​ausentes nas análises de regressão (por exemplo, pontuação SAPS 3 na admissão na UTI, pontuação SOFA) estarão ausentes aleatoriamente.

   Essas variáveis ​​serão imputadas usando imputação múltipla por equações encadeadas. Valores de P de 2 lados <0,05 indicarão significância estatística.

   O procedimento de teste de diferença menos significativa será usado para comparações pareadas.

   A morte intra-hospitalar será analisada por meio de regressão logística multinível com três níveis: hospital e país. Os resultados dos efeitos fixos (medidas de associação) serão dados como odds ratio (OR) com seus ICs de 95% e o intervalo de 80% OR. As medidas de efeitos aleatórios (medidas de variação) incluíram a variância e seu SE, a mudança proporcional na variância e a mediana OR (MOR).

   Os dados serão processados ​​e analisados ​​no departamento de Estatística do Hospital Universitario Ramón y Cajal (Madri, Espanha), em colaboração com o departamento de cuidados intensivos do Hospital Universitário Getafe (Madri, Espanha). As análises serão realizadas com o software Stata 16.0 (StataCorp LP, College Station, Texas). Este estudo segue diretrizes multidisciplinares para relatar modelos preditivos de aprendizado de máquina em pesquisa biomédica. Vários modelos de classificação serão usados, incluindo regressão logística, redes neurais e modelos de conjunto, como floresta aleatória e árvores de decisão.

   Métodos de coleta de dados Todos os dados utilizados neste estudo serão coletados rotineiramente a partir dos parâmetros clínicos obtidos diariamente durante a internação na UTI. Esses dados serão coletados por cada centro participante liderado por um coordenador local e salvos em um banco de dados online criado ad hoc de acordo com a legislação e em conformidade com os requisitos legais internacionais de segurança e confidencialidade e terão acesso pessoal para Coordenadores Nacionais e colaboradores locais sob um perfil pessoal com nome de usuário e senha.

   Esta base de dados online será desenhada no Hospital universitário de Getafe. Finalmente, o investigador principal armazenará a base de dados preenchida, anónima e irreversível com acesso limitado durante 20 anos. Instruções detalhadas explicando o objetivo do estudo, instruções para coleta de dados e definições estavam disponíveis em um site seguro para todos os participantes antes de iniciar a coleta de dados e durante todo o período do estudo. O Centro de coordenação responderá a quaisquer perguntas adicionais caso a caso durante a coleta de dados. As verificações de validade serão feitas simultaneamente com a entrada de dados no CRF eletrônico, incluindo verificações de plausibilidade dentro de cada variável e entre as variáveis. Os dados serão posteriormente analisados ​​pelo centro coordenador quanto à plausibilidade e disponibilidade do parâmetro de desfecho (óbito na UTI), e eventuais dúvidas serão esclarecidas com o centro em questão. Não haverá monitoramento no local. No entanto, os Coordenadores Nacionais enviarão consultas aos colaboradores locais para preencher outliers e principais dados ausentes.

   Para os propósitos deste estudo, o mundo foi dividido em nove regiões geográficas:

   América do Norte, América do Sul, Europa Ocidental, Europa Oriental, Oriente Médio, sul da Ásia, leste e sudeste da Ásia, Oceania e África. Os países individuais também serão classificados em três grupos de renda de acordo com sua renda nacional bruta (RNB) per capita de 2020, usando limites definidos pelo método Atlas do Banco Mundial: (Banco Mundial. RNB per capita, método Atlas (US$ correntes). http://data.worldbank.org/indicator/NY.GNP.PCAP.

   CD (acessado em 5 de abril de 2022); RNB inferior a US$ 8.700 foi definido como renda baixa e média-baixa, US$ 8.700 a US$ 19.400 foi definido como renda média alta e maior que US$ 19.400 foi definido como renda alta). Instruções detalhadas explicando o objetivo do estudo, instruções para coleta de dados e definições estarão disponíveis em um site seguro para todos os participantes antes de iniciar a coleta de dados e durante o período do estudo. Quaisquer dúvidas adicionais serão respondidas caso a caso pelo centro coordenador durante a coleta de dados. As verificações de validade serão feitas simultaneamente com a entrada de dados no CRF eletrônico, incluindo verificações de plausibilidade dentro de cada variável e entre as variáveis.

   Comitê de monitoramento de dados (DMC) Um comitê de três investigadores principais garantirá a proteção dos direitos e da segurança dos participantes envolvidos no estudo. As principais variáveis ​​em falta serão detectadas e enviadas aos Coordenadores Nacionais para preenchimento.

   Controle de qualidade Extensos esforços serão feitos para garantir a qualidade dos dados coletados ao longo do estudo. Em cada local, os médicos do estudo, incluindo a revisão do prontuário, revisarão os dados de 5 por cento escolhidos aleatoriamente dos pacientes rastreados e de todos os pacientes sobre os quais os rastreadores tiveram dúvidas. Os dados de uma amostra aleatória de 7% dos casos foram extraídos e inseridos no banco de dados duas vezes, com uma taxa de erro inferior a 0,25%.

   Os prontuários serão reavaliados até que sejam finalizadas as notas finais, resultados de exames laboratoriais e demais resultados. Dados completos serão necessários para incluir os participantes na análise final, e aceitaremos participantes sem dados ausentes para as variáveis ​​principais ou participantes com menos de 10% de dados ausentes para variáveis ​​secundárias.

   Todos os regulamentos locais devem ser cumpridos e a documentação necessária enviada ao Centro de Coordenação de Estudos. Serão recrutados médicos de cada país participante como principais coordenadores nacionais.

   Os investigadores do site também serão responsáveis ​​por garantir a segurança, integridade e validade dos dados anônimos. O Comitê Diretivo e os Coordenadores Nacionais terão acesso total a todos os dados do estudo e terão a responsabilidade final pela decisão de submetê-los à publicação.