Global BurdEn of Mechanical Ventilation (GEMINI). Ventilation (GEMINI Study) 2022 för VENTILAGROUP. (GEMINI)

Patientpopulation och deltagande centra Forskningspersonal kommer prospektivt att följa upp alla nyligen inlagda vuxna patienter som lagts in på intensivvårdsavdelningen och som fått respiratorstöd. En region kommer att definieras som ett land eller en samling länder som representeras av en nationell samordnare. Vi strävade efter att inkludera ett totalt antal intensivvårdsavdelningar med liknande egenskaper (cirka 1525 intensivvårdsavdelningar) från varje region i enlighet med den globala befolkningen i det deltagande landet. Deltagande centra Rekrytering för deltagande i GEMINI-studien kommer att ske genom öppen inbjudan via styrkommittén. Nationella samordnare kommer att väljas ut och åta sig att registrera lokala intensivvårdsavdelningar för inkludering av patienter. Deltagande är helt frivilligt, utan ekonomiska incitament.

Godkännande av institutionell granskningsnämnd/lokala etiska kommittéer kommer att erhållas av de deltagande institutionerna i enlighet med lokala etiska regler. För närvarande har studien godkänts av etikkommittén vid Universitary Hospital of Getafe, Madrid, Spanien som ett koordinerande centrum (CEIM 22) /27).

Studiedesign Detta kommer att vara en observationell, prospektiv, ingen interventionell, internationell och multicenterstudie koordinerad av sjukhusuniversitetsläkare från Getafe, Madrid, Spanien i 52 länder (se bilagan för deltagande regioner) och kommer att ha en inklusionsperiod på 3 månaders rekryteringsfönster, och sedan för att välja en på varandra följande 4 veckors period inom det fönstret.

Rekryteringen startar 1 oktober 2022 till 31 mars 2023. Därefter en uppföljningsperiod på sex månader efter utskrivning från sjukhuset.

Projektet kommer att skrivas in i en webbaserad resurs som kommer att ge patienter, deras familjemedlemmar, vårdpersonal, forskare och allmänheten enkel tillgång till information om protokollet (clinicaltrials.gov) innan studien påbörjas. Studieresultat, datainsamling och statistiska analyser kommer att fastställas på förhand och lämnas in för publicering i en peer-review International Journal innan dataåtkomst.

Studera befolkning

• Inklusionskriterier För att inkludera deltagare från olika regioner och länder och vara jämförbara dem emellan kommer styrkommittén att skapa några kliniska operativa definitioner för urvalet av deltagande intensivvårdsavdelningar från varje region.

Denna studie kommer att genomföras på intensivvårdsavdelningar ([medicinsk ICU], koronar ICU, kirurgisk ICU, neurokritisk ICU) som uppfyller följande kriterier:

1. ICU som har sex eller fler sängar och/eller i genomsnitt (under föregående 12 månader) på mer än 30 % av patienterna som har tagits in och behöver mekanisk ventilation.

2. Intensivvårdsavdelningar som har personalspecialister inom intensivvårdsmedicin, eller besöksläkare med intensivvårdsutbildning och/eller läkare som har mer än fem års erfarenhet av intensivvård.

   INKLUSIONSKRITERIER FÖR PATIENTERNA, enligt följande:

   1. Alla på varandra följande vuxna patienter (≥ 18 år) som är inlagda på ICU och behöver invasiv mekanisk ventilation (endotrakealtub eller trakeostomi) längre än 12 timmar. 2. Vuxna patienter som är inlagda på intensivvårdsavdelningen och behöver avancerat andningsstöd (näskanyl med högt flöde av syrgas, eller icke-invasiv ventilation inklusive BIPAP- eller CPAP-modaliteter med oronasal, nasal, hjälm eller ansiktsmask) med akut andningssvikt definierad som PaO2/fraktion av inandat syre (FiO2), [PaO2/FiO2]-förhållande <300 eller det pulsoximetriska mättnadsförhållandet (SpO2/FiO2) < 315 i mer än 1 timme.

   3. Vuxna patienter hos vilka mekanisk ventilation påbörjades utanför studiens ICU vid samma institution och/eller en annan institution, inklusive akutmottagning, operationsrum (OR),/eller överfördes sedan till ICU på det deltagande centret.

   ▪ Uteslutningskriterier

   1. Följande ICU kommer att exkluderas:

a. Pediatrisk ICU. b. Återhämtningsrum för anestesi efter operation. 2. Patienter yngre än 18 år. 3. Patienter som tas in efter elektiv kirurgi och som behöver mekanisk ventilation under mindre än 12 timmar (förutom patienter som får icke-invasiv ventilation). 4. Patienter kommer att exkluderas om de överfördes till deltagande intensivvårdsavdelningar utan dokumenterad intubationstid, eller genomgick en trakeotomi före intensivvårdsinläggningen. 5. Patienter som var på deltagande intensivvårdsavdelning i 24 timmar eller mer, lades in igen under studieperioden. Studieprotokoll

1. Data från patienter som uppfyller inklusionskriterierna och som är inskrivna i studien kommer att samlas in enligt följande situationer, beroende på vad som inträffar först:

   1. DAGLIGT INOM 7 DAGAR efter början av mekanisk ventilation för registrering av kliniska variabler och sedan för alternativa dagar fram till dag 28.
   2. Fram till ICU-utskrivning/eller död efter inkludering, vad som än kommer först för att registrera komplikationer, händelser och kliniska utfall.
   3. UPPFÖLJNING AV SEX MÅNADER EFTER ICU-UTSLAGNING för långsiktiga resultat, ENDAST hos de deltagare som behöver invasiv mekanisk ventilation under minst 3 eller fler dagar i följd.
2. Om patienten skrivs ut från sjukhuset och därefter återintagen och kräver mekanisk ventilation, KOMMER denna patient INTE att betraktas som en ny patient.
3. Om patienten flyttas ut från ICU och kräver ventilation under samma sjukhusvistelse KOMMER INTE att betraktas som en ny patient.
4. Data kommer att samlas in med hjälp av elektroniska fallrapportformulär, genom en säker onlineanslutning (bilaga).
5. Utredaren eller den lokala forskningssamarbetaren på varje ICU kommer att samla in data. Det är ytterst viktigt att endast den lokala forskningssamarbetaren blir ordentligt bekant med studiemålen och datainsamlingen på varje intensivvårdsavdelning. Annars finns det en risk att den normala rutinen på en intensivvårdsavdelning störs och att data som samlas in inte längre speglar vanliga aktiviteter.

6. Den nationella samordnaren för varje land måste rådfrågas angående alla protokollrelaterade frågor.

   ▪ Utfall Huvudutfallet kommer att vara dödlighet på intensivvårdsavdelningen. De sekundära resultaten kommer att inkludera: svaghet 6 månader efter utskrivning från sjukhuset (endast för de deltagare som behöver invasiv mekanisk ventilation under minst 3 dagar i följd), 28 dagars mortalitet, sjukhus- och 6-månaders dödlighet, längd på intensivvårdsavdelning och sjukhusvistelse, varaktighet av andningsstöd, dagar på fria sjukhus och dagar med fri ventilation, misslyckande av icke-invasivt andningsstöd, återtubationsfrekvens, trakeotomifrekvens, beslut om utsättning eller avhållande av vital supportfrekvens och återinläggningsfrekvens på intensivvårdsavdelningen.

   Andra mellanliggande utfall kommer att vara: frekvens av komplikationer och organsvikt under intensivvårdsvistelse (barotrauma, delirium, svaghet som förvärvats på intensivvårdsavdelningen, akut njursvikt eller behov av ersättningsnjurterapi, chock).

   Datainsamling Data om skriftliga direktiv, demografiska data, komorbiditeter, skörhetsskala (baslinjehälsan kommer att bedömas och funktionshinder under månaden före intensivvårdsinläggning retrospektivt vid sex månader), daglig screening, föredragna metoder för ventilatorstöd, andningsmetod för befrielse från mekanisk ventilation , och sedering eller neuromuskulära blockerare som hänför sig till invasiv mekanisk ventilation och avbrytande av behandlingen kommer att samlas in dagligen under perioden med andningsstöd.

   Fallrapportformulär (CRFs; bilaga) kommer att tillhandahållas elektroniskt av utredarna med hjälp av en säker internetbaserad webbplats. Datainsamling om intagning kommer att omfatta demografiska data och komorbida sjukdomar. Kliniska och laboratoriedata för förenklad akut fysiologisk poäng (SAPS) 3 kommer att rapporteras som de sämsta värdena inom 24 timmar efter inläggning. En daglig bedömning av organfunktionen i enlighet med sekventiell organsviktsbedömning (SOFA) poäng5 kommer att göras.

   ▪ Statistiska analyser Randomisering Detta är en prospektiv, observationsstudie och ingen interventionsstudie, och därför är randomisering inte tillämplig.

   Provstorleksberäkning Trots egenskaperna hos denna observationsstudie (en internationell och multicenter observationsstudie) med flera mål att utvärdera, kommer vi att besluta att inkludera patienter i enlighet med beräkningen av urvalsstorleken för huvudmålet (ICU-mortalitet).

   På detta sätt uppskattade vi att 9 092 patienter skulle behöva registreras för att studien ska ha 90 % kraft för att upptäcka en dödlighet på intensivvårdsavdelningen på 25 % jämfört med 28 % i den tidigare studien, vid en total dubbelsidig alfanivå på 0,05 . Genom att anta 20 % av de saknade fallen kommer en slutlig 10 910 patienter att krävas för studien.

   Utöver det statistiska kriteriet kommer ett hierarkiskt kriterium att läggas till avseende det minsta antalet fall som ingår beroende på demografin i de deltagande länderna, för att få information om representativ klinisk praxis. Då bör studien nå 500 fall per land med <10 miljoner invånare, 500-1000 fall för länder med 11-25 miljoner, 1000-1500 fall för länder med 26-50 miljoner och mer än 1200 fall för länder med fler än 50 miljoner invånare.

   De sekundära målen kommer att testas med samma urvalsstorlek. Statistiska metoder Utredarna kommer att använda beskrivande statistik för att sammanfatta binära (antal och procent, och kontinuerliga (medelvärde och standardavvikelser (SD) och median- och interkvartilintervall [IQR], när så är lämpligt) variabler. Kolmogorov-Smirnov-testet kommer att användas, och histogram och kvantilkvantil-plot kommer att undersökas för att verifiera om det fanns signifikanta avvikelser från normalitetsantagandet för kontinuerliga variabler Students t- eller Mann Whitney U-test kommer att användas för att jämföra kontinuerliga variabler och chi- kvadratiska test kommer att användas för kategoriska variabler.

   Utredarna kommer att uttrycka skillnader i kliniska utfall genom att använda den absoluta skillnaden med 95 % konfidensintervall med Yates kontinuitetskorrektion för binära utfall och median (IQR) med bootstrapped 95 % för kontinuerliga utfall.

   P-värden kommer att justeras för klustring av intensivvårdsavdelningar inom sjukhus med hjälp av en blandad modellram och kommer att korrigeras för flera tester med Holmes-Bonferroni-metoden.

   Rester kommer att bedömas för att säkerställa normalitetsantagandet. En logistisk modell med en logit länkfunktion kommer att användas för att identifiera baslinjeegenskaper och faktorer som utvecklats mellan intensivvårdsinläggning och kliniska utfall och komplikationer relaterade till användningen av specifika ventilationsstrategier och samsjukligheter och svaghet.

   Klustring kommer att redovisas genom att inkludera en slumpmässig effekt för sjukhus. För att identifiera faktorer associerade med ICU-dödlighet kommer forskarna att konstruera två olika tillvägagångssätt: en logistisk modell med flera nivåer med en logitlänk inklusive patientvariabler (ålder, basal svaghet, IMV-varaktighet, modifierad sekventiell organsviktbedömning [SOFA] respiratorisk poäng, , och primär diagnos, modell 1); patient- och platsvariabler (screening, sjukhustyp, sjukhusvinststatus och justering av IMV-stöd och region; modell 2); och patient-, plats- och läkarevariabler (modell 3). Å andra sidan kommer vi att utveckla olika modeller av maskininlärning för att identifiera kliniska subfenotyper för att förutsäga kliniska utfall som ICU-mortalitet, 6-månaders mortalitet, framgångsrik extubation eller förlängt ventilationsstöd som huvudsakliga sekundära utfall.

   Justerad modell kommer att ha den bästa balansen av variabler baserade på diskriminering (C-statistik) och kalibrering (kalibreringslutning och kalibrering-i-the-large) efter att ha utfört intern bootstrap-validering och slutligen en extern validering som känslighetsanalys genom att ta 30 % av den globala kohort av inkluderade patienter. Utredarna kommer att anta att saknade variabler i regressionsanalyser (t.ex. SAPS 3-poäng vid intensivvårdsinläggning, SOFA-poäng) kommer att saknas slumpmässigt.

   Dessa variabler kommer att imputeras med hjälp av multipel imputering genom kedjade ekvationer. Ett 2-sidigt P-värde <.05 indikerar statistisk signifikans.

   Den minst signifikanta skillnadstestningsproceduren kommer att användas för parvisa jämförelser.

   Dödsfall på sjukhus kommer att analyseras med hjälp av logistisk regression på flera nivåer med tre nivåer: sjukhus och land. Resultaten av fasta effekter (mått på association) kommer att ges som oddskvoter (OR) med deras 95 % CI och 80 % intervallet OR. Slumpmässiga effekter (mått på variation) inkluderade variansen och dess SE, den proportionella förändringen i variansen och medianen OR (MOR).

   Data kommer att bearbetas och analyseras på avdelningen för statistikavdelningen på sjukhuset Universitario Ramón y Cajal (Madrid, Spanien), i samarbete med avdelningen för intensivvård på Getafe University Hospital (Madrid, Spanien). Analyser kommer att utföras med hjälp av Stata Software 16.0 (StataCorp LP, College Station, Texas). Denna studie följer multidisciplinära riktlinjer för rapportering av prediktiva modeller för maskininlärning inom biomedicinsk forskning. Ett antal klassificeringsmodeller kommer att användas, inklusive logistisk regression, neurala nätverk och ensemblemodeller såsom random skog och beslutsträd.

   Datainsamlingsmetoder All data som används i denna studie kommer rutinmässigt att samlas in från de kliniska parametrarna som erhålls dagligen under intensivvårdsinläggningen. Dessa data kommer att samlas in av varje deltagande center under ledning av en lokal samordnare och sparas i en onlinedatabas skapad ad hoc enligt lagstiftning och i enlighet med säkerhetskrav och konfidentiella internationella lagkrav och kommer att ha personlig tillgång för nationella samordnare och lokala samarbetspartners under en personlig profil med användarnamn och lösenord.

   Denna onlinedatabas kommer att utformas i sjukhusets universitetslärare från Getafe. Slutligen kommer huvudutredaren att lagra den färdiga, anonyma och oåterkalleliga databasen med begränsad åtkomst under 20 år. Detaljerade instruktioner som förklarar syftet med studien, instruktioner för datainsamling och definitioner fanns tillgängliga via en säker webbplats för alla deltagare innan datainsamlingen påbörjades och under hela studieperioden. Samordningscentret kommer att besvara eventuella ytterligare frågor i varje enskilt fall under datainsamlingen. Giltighetskontroller kommer att göras samtidigt med datainmatning på den elektroniska CRF inklusive rimlighetskontroller inom varje variabel och mellan variabler. Data kommer att granskas ytterligare av det koordinerande centret för rimlighet och tillgänglighet av utfallsparameter (död på intensivvårdsavdelningen), och eventuella tvivel kommer att klargöras med centret i fråga. Det kommer inte att finnas övervakning på plats. Nationella samordnare kommer dock att skicka frågor till lokala samarbetspartners för att uppfylla extremvärden och huvudsakligen saknade data.

   För denna studies syften delades världen in i nio geografiska regioner:

   Nordamerika, Sydamerika, Västeuropa, Östeuropa, Mellanöstern, Sydasien, Östra och Sydostasien, Oceanien och Afrika. Enskilda länder kommer också att klassificeras i tre inkomstgrupper i enlighet med deras 2020 bruttonationalinkomst (BNI) per person, med hjälp av tröskelvärden som definieras av Världsbankens Atlas-metoden: (World Bank. BNI per capita, Atlas-metoden (nuvarande US$). http://data.worldbank.org/indicator/NY.GNP.PCAP.

   CD (tillgänglig 5 april 2022); BNI mindre än 8700 USD definierades som låg- och lägre medelinkomst, 8700-19400 USD definierades som övre medelinkomst och mer än 19400 USD definierades som höginkomst). Detaljerade instruktioner som förklarar syftet med studien, instruktioner för datainsamling och definitioner kommer att finnas tillgängliga via en säker webbplats för alla deltagare innan datainsamlingen påbörjas och under hela studieperioden. Eventuella ytterligare frågor kommer att besvaras på percase basis av koordineringscentret under datainsamlingen. Giltighetskontroller kommer att göras samtidigt med datainmatning på den elektroniska CRF inklusive rimlighetskontroller inom varje variabel och mellan variabler.

   Dataövervakningskommitté (DMC) En kommitté bestående av tre huvudutredare kommer att säkerställa att rättigheterna och säkerheten för deltagare som är inblandade i studien skyddas. De viktigaste saknade variablerna kommer att upptäckas och skickas till de nationella samordnarna för att slutföras.

   Kvalitetskontroll Omfattande ansträngningar kommer att göras för att säkerställa kvaliteten på de data som samlas in under hela studien. På varje plats kommer studieläkarna, inklusive granskning av diagrammet, att granska data från en slumpmässigt utvald 5 procent av screenade patienter och från alla patienter som screenarna hade frågor om. Data från ett slumpmässigt urval på 7 procent av fallen abstraherades och fördes in i databasen två gånger, med en felfrekvens på mindre än 0,25 procent.

   Diagrammen kommer att omvärderas tills de slutliga anteckningarna, laboratorietestresultaten och andra resultat kommer att slutföras. Fullständiga data kommer att vara nödvändiga för att inkludera deltagare i den slutliga analysen, och vi kommer att acceptera deltagare som inte saknar data för huvudvariablerna eller deltagare med saknade data mindre än 10 % för sekundära variabler.

   Alla lokala föreskrifter måste uppfyllas och nödvändig dokumentation lämnas till Studiekoordineringscentrum. Läkare från varje deltagande land som ledande nationella samordnare kommer att rekryteras.

   Webbplatsutredare kommer också att ansvara för att säkerställa säkerhet, anonym dataintegritet och giltighet. Styrgruppen och de nationella samordnarna kommer att ha full tillgång till all data i studien och hade det slutliga ansvaret för beslutet att lämna in för publicering.