INI1-Neg/SMARCA4-Def 肿瘤中的 Tazemetostat+Nivo/Ipi

纳入标准：

• 诊断：诊断或复发时经组织学证实的肿瘤（如适用）：

• A层

  • 非典型畸胎样横纹肌样瘤 (ATRT)
  • 其他 INI1 或 SMARCA4 缺陷的原发性 CNS 恶性肿瘤（PI 批准）

• B层

  • 恶性横纹肌样瘤 (MRT)
  • 肾脏横纹肌样瘤 (RTK)
  • 上皮样肉瘤
  • 脊索瘤（低分化或去分化）
  • 其他 INI1 或 SMARCA4 缺陷的恶性肿瘤（经 PI 批准）
• 所有受试者必须在初始诊断或复发时进行过肿瘤评估，显示以下任一情况：通过免疫组织化学 (IHC) 确认的 INI1 丢失或当 INI1 IHC 不明确或不可用时，通过分子确认肿瘤双等位基因 SMARCB1 (INI1) 丢失或突变
• 经 IHC 确认的 SMARCA4 丢失或肿瘤 SMARCA4 丢失或突变的分子确认（经 PI 批准） .
• 治疗状态：所有受试者必须已完成 A1 或 B1 层疾病的计划前期治疗。 受试者无需复发或患有难治性疾病即可符合本方案的条件。
• 疾病状态：对于 A1 或 B1 层考虑中的受试者，受试者必须患有可评估的疾病 注意：软脑膜病变/疾病允许作为可评估的疾病。
• 对于考虑用于 A2 或 B2 层的复发/难治性受试者，受试者必须患有由 RANO 定义的 A2 层或 RECIST v1.1 定义的 B2 层可测量疾病。 见第 11 节。

• 注意：以下不符合可测量疾病的条件：

  • 恶性积液（例如腹水、胸腔积液）
  • 骨髓浸润
  • 仅通过核医学研究（例如骨骼、镓或 PET 扫描）检测到的病变
  • 血浆或脑脊液中肿瘤标志物升高
  • 先前受过照射的病灶在放疗后未表现出明显的进展
  • 不符合 RANO 测量要求的软脑膜病变。
• 对于 A3 或 B3 层考虑中的受试者，受试者必须没有通过检查或影像学可评估或可测量疾病的证据。
• 入组 A1、B1、A3 或 B3 层的复发前受试者必须在前期治疗完成后 8 周内入组
• 年龄≥6个月且≤21岁
• ≥16 岁受试者的 Karnofsky 表现状态≥ 50% 和受试者的 Lansky 表现状态≥ 50%
• 预期寿命大于2个月。

• 既往治疗：受试者必须已从所有既往抗癌治疗的急性毒性作用中完全康复。 在研究治疗的第一天之前，受试者必须满足以下最短清除期：

  • 骨髓抑制化疗：最后一次骨髓抑制化疗后 ≥ 21 天。
  • 未知具有骨髓抑制作用的抗癌剂（例如 与血小板减少或 ANC 计数无关）：最后一次给药后 ≥ 7 天。
  • 小分子生物疗法：最后一次非单克隆生物制剂给药后 ≥ 7 天。
  • 单克隆抗体：最后一次给药后≥21天，与先前抗体治疗相关的毒性必须恢复至≤1级。
  • 皮质类固醇：如果用于改变与先前治疗相关的免疫不良事件，则自上次服用皮质类固醇以来必须经过 ≥ 14 天。 接受皮质类固醇以缓解神经系统症状的 CNS 受试者必须在研究治疗的第一天前至少 7 天保持稳定或递减剂量。 对于所有患者，在与首席研究员协商后，可批准高达 0.12 mg/kg/天泼尼松当量的皮质类固醇剂量。 可以接受局部、吸入或眼用皮质类固醇治疗。

• 放疗

  • 焦点 XRT（小端口）后 ≥14 天
  • 在之前的 TBI、颅脊髓 XRT 或如果 >50% 的骨盆照射后必须经过 ≥ 90 天
  • ≥42 天，如果其他实质性骨髓照射
  • 自上次放射性核素治疗（例如， 钐或镭）。
  • 骨髓生长因子：最后一剂长效生长因子（例如 Neulasta）或短效生长因子后 7 天。
  • 自体干细胞疗法、自体 T 细胞或其他细胞疗法：输注任何细胞疗法后必须经过 ≥ 42 天。 不允许事先进行同种异体干细胞移植。
  • 先前的 EZH2 抑制剂治疗：患有复发/难治性疾病（层 A2 和 B2）的受试者可能已经接受过长达 1 年的先前单药他泽美司他或其他 EZH2 抑制剂，但先前没有进展/复发的受试者可能没有接受过任何先前的 EZH2 抑制剂。

• 受试者必须具有如下定义的足够器官功能：

  • 骨髓功能
  • 中性粒细胞绝对计数≥1,000/uL
  • 血红蛋白≥8 g/dL（可能接受红细胞输注）
  • 血小板：对于非复发受试者（Strata A1、A3、B1 或 B3）：>75K/uL，对于患有复发性疾病的受试者（Strata A2 或 B2）：>50K/uL，对于所有受试者：必须独立于血小板输注，定义为在 CBC 记录合格之前至少 7 天未接受血小板输注。

• 肝功能

  • 总胆红素≤ 1.5 x 年龄正常上限。
  • ALT (SGPT) 和 AST (SGOT) ≤ 3 x 正常上限（在本研究中，ALT 的 ULN 为 45 U/L）

• 肾功能：基于年龄/性别的血清肌酐如下：最大血清肌酐 (mg/dL)

  • 男：6个月到1岁-0.5,1 到 < 2 年-0.6，2 到 < 6 年-0.8， 6 至 < 10 岁-1, 10 至 < 13 岁-1.2,13 至 < 16 岁 - 1.5，≥ 16 岁 1.7
  • 女：6个月到1岁-0.5,1 到 < 2 年-0.6，2 到 < 6 年-0.8， 6 至 < 10 岁-1, 10 至 < 13 岁-1.2,13 至 < 16 岁 - 1.4，≥ 16 岁 1.4 或者
  • 肌酐清除率 ≥ 70 mL/min/1.73 m2 适用于肌酐水平高于机构正常水平的受试者。

• 足够的肺功能定义为：没有休息时呼吸困难的证据，没有因肺功能不足导致的运动不耐受，呼吸室内空气时脉搏血氧饱和度 > 92%。

  -- 足够的神经功能定义为：如果服用抗惊厥药且控制良好，则可以招募患有癫痫症的受试者。 先前治疗引起的神经系统疾病 (CTCAE v5.0) 必须≤ 2 级，但肌腱反射 (DTR) 减弱除外。 任何等级的 DTR 都符合条件。

• 育龄女性 B-HCG 妊娠试验（尿液或血清）阴性。
• 接受 TAZNI 组合的育龄妇女 (WOCBP) 同意在最后一次服用他泽美司他、纳武单抗或易普利姆玛后的 5 个月内坚持避孕
• 接受 TAZNI 组合且与 WOCBP 性活跃的男性将同意在最后一次服用他泽美司他、纳武单抗或易普利姆玛后的 3 个月内坚持屏障避孕。
• 能够理解和/或受试者（或父母或合法授权代表，如果未成年人）提供知情同意的意愿，使用机构批准的知情同意程序记录。

排除标准：

• 合并用药
• 正在接受任何其他研究药物或其他抗癌药物的受试者不符合资格。
• CYP3A4 药物：目前正在接受强或中度 CYP3A4 诱导剂或抑制剂药物的受试者不符合条件。 从第一次服用他泽美司他前 14 天到研究结束，禁止使用此类 CYP3A4 诱导剂或抑制剂。 有关代理列表，请参阅附录 C。 注意：用于中枢神经系统肿瘤或转移的地塞米松，在稳定或递减剂量下，允许使用高达 0.12 毫克/千克/天的泼尼松当量。
• 具有已知 HIV、乙型肝炎和/或丙型肝炎病史的受试者（不需要将检测作为筛选的一部分）。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染或任何其他并发疾病，根据研究者的判断，这些疾病会使受试者不适合参加本研究。
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
• 在过去 12 个月内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病，或有记录的临床严重自身免疫性疾病病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征。 患有白斑病或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者是例外。 不排除间歇性使用支气管扩张剂或局部类固醇注射。 替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全等的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。 未列出的自身免疫诊断必须由首席研究员批准。
• 在筛选 CBC 分类时，受试者不得有任何与 MPN/MDS 或 ALL 有关的显着形态学异常。
• 受试者不得有任何骨髓恶性肿瘤病史，包括骨髓增生异常综合征 (MDS) 或淋巴母细胞淋巴瘤 (LBL) 或白血病 (ALL) 病史。
• 先前接受过实体器官移植的受试者不符合条件。
• 怀孕或哺乳：由于尚无关于人类胎儿或致畸毒性的可用信息，因此由于胎儿和致畸不良事件的风险，孕妇或哺乳期妇女将不会参加本研究。
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 或抗 CTLA4 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 OX40，CD137）。
• 在研究治疗的第一剂给药后 30 天内接受过活/减毒疫苗的受试者。
• 归因于与他泽美司他或 Orasweet 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的受试者不符合资格。