Tazemetostat+Nivo/Ipi en tumores INI1-Neg/SMARCA4-Def

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico: Tumores histológicamente confirmados en el momento del diagnóstico o de la recaída (según corresponda):

• Estrato A

  • Tumor Teratoideo Rabdoideo Atípico (ATRT)
  • Otros tumores malignos primarios del SNC con deficiencia de INI1 o SMARCA4 (con aprobación de PI)

• Estrato B

  • Tumor rabdoideo maligno (TRM)
  • Tumor rabdoide del riñón (RTK)
  • sarcoma epitelioide
  • Cordoma (poco diferenciado o desdiferenciado)
  • Otros tumores malignos deficientes en INI1 o SMARCA4 (con aprobación de PI)
• A todos los sujetos se les debe haber realizado una evaluación del tumor en el momento del diagnóstico original o una recaída que muestre cualquiera de los siguientes: Pérdida de INI1 confirmada por inmunohistoquímica (IHC) O confirmación molecular de la pérdida o mutación de SMARCB1 bialélico tumoral (INI1) cuando INI1 IHC es equívoco o no está disponible
• Pérdida de SMARCA4 confirmada por IHC O confirmación molecular de pérdida o mutación de SMARCA4 tumoral (con la aprobación del PI) Los informes que confirman estos hallazgos (incluida la secuenciación del tumor, si está disponible) serán revisados ​​por el patrocinador-investigador, el PI o la persona designada para aprobar la elegibilidad antes de la inscripción .
• Estado del tratamiento: todos los sujetos deben haber completado el tratamiento planificado por adelantado para su enfermedad para los estratos A1 o B1. Los sujetos no necesitan haber recaído o tener enfermedad refractaria para ser elegibles para este protocolo.
• Estado de la enfermedad: Para los sujetos bajo consideración para los estratos A1 o B1, los sujetos deben tener una enfermedad evaluable. Nota: Las lesiones/enfermedades leptomeníngeas se permiten como enfermedad evaluable.
• Para los sujetos con recaída/refractarios bajo consideración para los estratos A2 o B2, los sujetos deben tener una enfermedad medible según lo definido por RANO para el estrato A2 o RECIST v1.1 para el estrato B2. Consulte la Sección 11.

• Nota: lo siguiente no califica como enfermedad medible:

  • colecciones de líquido maligno (por ejemplo, ascitis, derrames pleurales)
  • infiltración de médula ósea
  • lesiones solo detectadas por estudios de medicina nuclear (p. ej., escaneos óseos, con galio o PET)
  • marcadores tumorales elevados en plasma o LCR
  • lesiones previamente irradiadas que no han demostrado una progresión clara después de la radioterapia
  • lesiones leptomeníngeas que no cumplen con los requisitos de medición para RANO.
• Para los sujetos bajo consideración para los estratos A3 o B3, los sujetos no deben tener evidencia de enfermedad evaluable o medible por examen o imagen.
• Los sujetos prerrecurrentes que se inscribirán en los estratos A1, B1, A3 o B3 deben inscribirse dentro de las 8 semanas posteriores a la finalización de la terapia inicial
• Edad ≥ 6 meses y ≤ 21 años
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 50 % para sujetos ≥ 16 años de edad y estado funcional de Lansky ≥ 50 % para sujetos
• Esperanza de vida mayor a 2 meses.

• Terapia previa: los sujetos deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena anterior. Los sujetos deben cumplir con los siguientes períodos mínimos de lavado antes del primer día de tratamiento del estudio:

  • Quimioterapia mielosupresora: ≥21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora.
  • Agentes anticancerígenos de los que no se sabe que sean mielosupresores (p. no asociado con recuentos reducidos de plaquetas o ANC): ≥ 7 días después de la última dosis del agente.
  • Terapia biológica de molécula pequeña: ≥7 días después de la última dosis de un agente biológico no monoclonal.
  • Anticuerpo monoclonal: ≥21 días después de la última dosis, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a Grado ≤1.
  • Corticosteroides: si se utilizan para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido ≥ 14 días desde la última dosis de corticosteroides. Los sujetos del SNC que reciben corticosteroides para el alivio de los síntomas neurológicos deben estar en dosis estables o decrecientes durante al menos 7 días antes del primer día de tratamiento del estudio. Para todos los pacientes, se pueden aprobar dosis de corticosteroides de hasta 0,12 mg/kg/día de equivalente de prednisona después de consultar con el investigador principal. El tratamiento con corticoides tópicos, inhalados u oftálmicos es aceptable.

• Radioterapia

  • ≥14 días después de XRT focal (puerto pequeño)
  • Deben haber transcurrido ≥90 días después de una TBI previa, XRT craneoespinal o si >50% de irradiación de la pelvis
  • Deben haber transcurrido ≥42 días si se ha realizado otra irradiación sustancial de la médula ósea.
  • Deben haber pasado ≥42 días desde la última terapia con radionúclidos (p. samario o radio).
  • Factores de crecimiento mieloide: ≥14 días después de la última dosis de factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días después del factor de crecimiento de acción corta.
  • Terapia con células madre autólogas, células T autólogas u otra terapia celular: deben haber transcurrido ≥ 42 días después de cualquier infusión de terapia celular. No se permite el trasplante alogénico previo de células madre.
  • Terapia previa con inhibidores de EZH2: los sujetos con enfermedad recidivante/resistente al tratamiento (estratos A2 y B2) pueden haber recibido previamente tazemetostat como agente único u otros inhibidores de EZH2 durante hasta 1 año, pero es posible que los sujetos sin progresión/recaída previa NO hayan recibido ningún inhibidor de EZH2 previo.

• Los sujetos deben tener una función orgánica adecuada como se define a continuación:

  • Función de la médula ósea
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.000/uL
  • Hemoglobina ≥8 g/dL (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos)
  • Plaquetas: Para sujetos sin recaída (Estratos A1, A3, B1 o B3): >75K/uL, Para sujetos con enfermedad recidivante (Estratos A2 o B2): >50K/uL, Para todos los sujetos: debe ser independiente de la transfusión de plaquetas, definido como no haber recibido una transfusión de plaquetas durante al menos 7 días antes de que el CBC documente la elegibilidad.

• función hepática

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal para la edad.
  • ALT (SGPT) y AST (SGOT) ≤ 3 veces el límite superior de lo normal (para los fines de este estudio, el ULN para ALT es 45 U/L)

• Función renal: creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera: creatinina sérica máxima (mg/dL)

  • Macho: 6 meses a 1 año-0.5,1 a < 2 años-0,6, 2 a < 6 años-0,8, 6 a < 10 años-1, 10 a < 13 años-1,2,13 a < 16 años- 1,5, ≥ 16 años 1,7
  • Hembra: 6 meses a 1 año-0.5,1 a < 2 años-0,6, 2 a < 6 años-0,8, 6 a < 10 años-1, 10 a < 13 años-1,2,13 a < 16 años- 1,4, ≥ 16 años1,4 O
  • Depuración de creatinina ≥ 70 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.

• Función Pulmonar Adecuada definida como: Sin evidencia de disnea en reposo, sin intolerancia al ejercicio debido a insuficiencia pulmonar y una oximetría de pulso > 92% mientras respira aire ambiente.

  -- Función neurológica adecuada definida como: Los sujetos con trastorno convulsivo pueden inscribirse si toman anticonvulsivos y están bien controlados. Los trastornos del sistema nervioso (CTCAE v5.0) resultantes de una terapia previa deben ser ≤ Grado 2, con la excepción de la disminución del reflejo tendinoso (DTR). Cualquier grado de DTR es elegible.

• Prueba de embarazo B-HCG negativa (orina o suero) en mujeres en edad fértil.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) que reciben la combinación de TAZNI aceptan adherirse a la anticoncepción durante un período de 5 meses después de la última dosis de tazemetostat, nivolumab o ipilimumab
• Los hombres que reciben la combinación de TAZNI y que son sexualmente activos con WOCBP aceptarán adherirse a la anticoncepción de barrera durante un período de 3 meses después de la última dosis de tazemetostat, nivolumab o ipilimumab.
• Capacidad de comprensión y/o voluntad del sujeto (o padre o representante legalmente autorizado, si es menor) para dar su consentimiento informado, documentado mediante un procedimiento de consentimiento informado aprobado institucionalmente.

Criterio de exclusión:

• Medicaciones concomitantes
• Los sujetos que reciben cualquier otro agente en investigación u otros agentes contra el cáncer no son elegibles.
• Agentes de CYP3A4: los sujetos que actualmente reciben medicamentos que son inductores o inhibidores fuertes o moderados de CYP3A4 no son elegibles. Dichos inductores o inhibidores de CYP3A4 están prohibidos desde 14 días antes de la primera dosis de tazemetostat hasta el final del estudio. Consulte el Apéndice C para obtener una lista de agentes. Nota: La dexametasona para tumores o metástasis del SNC, en una dosis estable o decreciente, se permite hasta 0,12 mg/kg/día de equivalentes de prednisona.
• Sujetos con antecedentes conocidos de VIH, hepatitis B y/o hepatitis C (no se requieren pruebas como parte de la detección).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o cualquier otra enfermedad concurrente que, a juicio del investigador, haría que el sujeto no fuera apropiado para participar en este estudio.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 12 meses, o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta son excepciones. No se excluye el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides. Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Los diagnósticos autoinmunes que no figuran en la lista deben ser aprobados por el investigador principal.
• En la detección diferencial de CBC, los sujetos no deben tener anomalías morfológicas significativas relacionadas con MPN/MDS o ALL.
• Los sujetos no deben tener antecedentes de neoplasias malignas mieloides, incluido el síndrome mielodisplásico (MDS) o antecedentes de linfoma linfoblástico (LBL) o leucemia (ALL).
• Los sujetos que hayan recibido un trasplante previo de órganos sólidos no son elegibles.
• Embarazo o lactancia: Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos, ya que aún no hay información disponible sobre toxicidad fetal o teratogénica en humanos.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA4 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. OX40, CD137).
• Sujetos que hayan recibido la vacuna viva/atenuada dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a tazemetostat u Orasweet.
• Los sujetos que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.