Tazemetostat+Nivo/Ipi dans les tumeurs INI1-Neg/SMARCA4-Def

Critère d'intégration:

• Diagnostic : Tumeurs histologiquement confirmées au diagnostic ou à la rechute (selon le cas) :

• Strate A

  • Tumeur tératoïde rhabdoïde atypique (ATRT)
  • Autres tumeurs malignes primaires du SNC déficientes en INI1 ou SMARCA4 (avec approbation PI)

• Strate B

  • Tumeur rhabdoïde maligne (MRT)
  • Tumeur rhabdoïde du rein (RTK)
  • Sarcome épithélioïde
  • Chordome (peu différencié ou dédifférencié)
  • Autres tumeurs malignes déficientes en INI1 ou SMARCA4 (avec approbation PI)
• Tous les sujets doivent avoir subi une évaluation de la tumeur lors du diagnostic initial ou d'une rechute montrant l'un des éléments suivants : perte d'INI1 confirmée par immunohistochimie (IHC) OU confirmation moléculaire de la tumeur bi-allélique SMARCB1 (INI1) perte ou mutation lorsque l'INI1 IHC est équivoque ou indisponible
• Perte de SMARCA4 confirmée par IHC OU confirmation moléculaire de la perte ou de la mutation de la tumeur SMARCA4 (avec l'approbation du PI) Les rapports confirmant ces résultats (y compris le séquençage de la tumeur si disponible) seront examinés par le promoteur-investigateur, le PI ou la personne désignée pour approbation de l'éligibilité avant l'inscription .
• Statut du traitement : tous les sujets doivent avoir terminé le traitement initial prévu pour leur maladie pour les strates A1 ou B1. Les sujets n'ont pas besoin d'avoir rechuté ou d'avoir une maladie réfractaire pour être éligibles à ce protocole.
• Statut de la maladie : pour les sujets pris en compte pour les strates A1 ou B1, les sujets doivent avoir une maladie évaluable Remarque : les lésions/maladies leptoméningées sont autorisées en tant que maladie évaluable.
• Pour les sujets en rechute/réfractaires pris en compte pour les strates A2 ou B2, les sujets doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par RANO pour la strate A2 ou RECIST v1.1 pour la strate B2. Voir l'article 11.

• Remarque : les éléments suivants ne sont pas considérés comme des maladies mesurables :

  • collections liquidiennes malignes (p. ex., ascite, épanchement pleural)
  • infiltration de la moelle osseuse
  • lésions détectées uniquement par des études de médecine nucléaire (par exemple, scintigraphie osseuse, au gallium ou TEP)
  • marqueurs tumoraux élevés dans le plasma ou le LCR
  • lésions précédemment irradiées qui n'ont pas démontré de progression claire après la radiothérapie
  • lésions leptoméningées qui ne répondent pas aux exigences de mesure pour RANO.
• Pour les sujets considérés pour les strates A3 ou B3, les sujets ne doivent présenter aucune preuve de maladie évaluable ou mesurable par examen ou imagerie.
• Les sujets en pré-récidive à inscrire dans les strates A1, B1, A3 ou B3 doivent être inscrits dans les 8 semaines suivant la fin du traitement initial
• Âge ≥ 6 mois et ≤ 21 ans
• Indice de performance de Karnofsky ≥ 50 % pour les sujets âgés de ≥ 16 ans et indice de performance de Lansky ≥ 50 % pour les sujets
• Espérance de vie supérieure à 2 mois.

• Traitement antérieur : les sujets doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs. Les sujets doivent respecter les périodes de sevrage minimales suivantes avant le premier jour du traitement de l'étude :

  • Chimiothérapie myélosuppressive : ≥ 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive.
  • Agents anticancéreux non connus pour être myélosuppresseurs (par ex. non associé à une diminution du nombre de plaquettes ou de PNN) : ≥ 7 jours après la dernière dose de l'agent.
  • Thérapie biologique à petites molécules : ≥ 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique non monoclonal.
  • Anticorps monoclonal : ≥ 21 jours après la dernière dose, et la toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit être ramenée au grade ≤ 1.
  • Corticostéroïdes : s'ils sont utilisés pour modifier les effets indésirables immunitaires liés à un traitement antérieur, ≥ 14 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de corticostéroïde. Les sujets du SNC recevant des corticostéroïdes pour le soulagement des symptômes neurologiques doivent recevoir des doses stables ou décroissantes pendant au moins 7 jours avant le premier jour du traitement à l'étude. Pour tous les patients, des doses de corticostéroïdes allant jusqu'à 0,12 mg/kg/jour d'équivalent prednisone peuvent être approuvées après consultation avec l'investigateur principal. Un traitement par corticostéroïde topique, inhalé ou ophtalmique est acceptable.

• Radiothérapie

  • ≥ 14 jours après XRT focal (petit port)
  • ≥ 90 jours doivent s'être écoulés après un TBI antérieur, une XRT craniospinale ou si > 50 % d'irradiation du bassin
  • ≥ 42 jours doivent s'être écoulés si une autre irradiation importante de la moelle osseuse
  • ≥42 jours doivent s'être écoulés depuis le dernier traitement par radionucléide (par ex. samarium ou radium).
  • Facteurs de croissance myéloïdes : ≥ 14 jours après la dernière dose de facteur de croissance à action prolongée (par ex. Neulasta) ou 7 jours après le facteur de croissance à courte durée d'action.
  • Thérapie par cellules souches autologues, cellules T autologues ou autre thérapie cellulaire : ≥ 42 jours doivent s'être écoulés après toute perfusion de thérapie cellulaire. Une allogreffe antérieure de cellules souches n'est pas autorisée.
  • Traitement antérieur par un inhibiteur d'EZH2 : les sujets atteints d'une maladie récidivante/réfractaire (strates A2 et B2) peuvent avoir reçu auparavant du tazémétostat en monothérapie ou d'autres inhibiteurs d'EZH2 pendant une durée allant jusqu'à 1 an, mais les sujets sans progression/rechute antérieures peuvent ne PAS avoir reçu d'inhibiteurs d'EZH2 antérieurs.

• Les sujets doivent avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Fonction de la moelle osseuse
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/uL
  • Hémoglobine ≥8 g/dL (peut recevoir des transfusions de globules rouges)
  • Plaquettes : Pour les sujets non rechuteurs (Strates A1, A3, B1 ou B3) : > 75 K/uL, Pour les sujets présentant une rechute (Strates A2 ou B2) : > 50 K/uL, Pour tous les sujets : doivent être indépendants de la transfusion de plaquettes, défini comme n'ayant pas reçu de transfusion de plaquettes pendant au moins 7 jours avant que le CBC documente l'éligibilité.

• Fonction hépatique

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale pour l'âge.
  • ALT (SGPT) et AST (SGOT) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (aux fins de cette étude, la LSN pour l'ALT est de 45 U/L)

• Fonction rénale : Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit : Créatinine sérique maximale (mg/dL)

  • Mâle : 6 mois à 1 an-0.5,1 à < 2 ans-0,6, 2 à < 6 ans-0,8, 6 à < 10 ans-1, 10 à < 13 ans-1.2,13 à < 16 ans - 1,5, ≥ 16 ans 1,7
  • Femelle : 6 mois à 1 an-0.5,1 à < 2 ans-0,6, 2 à < 6 ans-0,8, 6 à < 10 ans-1, 10 à < 13 ans-1.2,13 à < 16 ans- 1,4, ≥ 16 ans1,4 OU ALORS
  • Clairance de la créatinine ≥ 70 mL/min/1,73 m2 pour les sujets ayant des taux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.

• Fonction pulmonaire adéquate définie comme : aucun signe de dyspnée au repos, aucune intolérance à l'exercice en raison d'une insuffisance pulmonaire et une oxymétrie de pouls > 92 % en respirant l'air ambiant.

  -- Fonction neurologique adéquate définie comme : les sujets souffrant de troubles épileptiques peuvent être inscrits s'ils sont sous anticonvulsivants et bien contrôlés. Les troubles du système nerveux (CTCAE v5.0) résultant d'un traitement antérieur doivent être de grade ≤ 2, à l'exception de la diminution du réflexe tendineux (DTR). Tout grade de DTR est éligible.

• Test de grossesse B-HCG négatif (urine ou sérum) chez les femmes en âge de procréer.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) recevant l'association TAZNI acceptent d'adhérer à la contraception pendant une période de 5 mois après la dernière dose de tazémétostat, de nivolumab ou d'ipilimumab
• Les hommes recevant l'association TAZNI et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP accepteront d'adhérer à la contraception barrière pendant une période de 3 mois après la dernière dose de tazémétostat, de nivolumab ou d'ipilimumab.
• Capacité à comprendre et/ou volonté du sujet (ou parent ou représentant légalement autorisé, s'il est mineur) de fournir un consentement éclairé, documenté à l'aide d'une procédure de consentement éclairé approuvée par l'établissement.

Critère d'exclusion:

• Médicaments concomitants
• Les sujets qui reçoivent d'autres agents expérimentaux ou d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
• Agents du CYP3A4 : les sujets qui reçoivent actuellement des médicaments qui sont des inducteurs ou des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ne sont pas éligibles. De tels inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 sont interdits à partir de 14 jours avant la première dose de tazémétostat jusqu'à la fin de l'étude. Voir l'annexe C pour une liste d'agents. Remarque : la dexaméthasone pour les tumeurs ou les métastases du SNC, à dose stable ou décroissante, est autorisée jusqu'à 0,12 mg/kg/jour d'équivalent prednisone.
• Sujets ayant des antécédents connus de VIH, d'hépatite B et / ou d'hépatite C (test non requis dans le cadre du dépistage).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou toute autre maladie concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour l'inscription à cette étude.
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 12 derniers mois, ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu sont des exceptions. L'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes n'est pas exclue. Thérapie de remplacement (par ex. thyroxine, insuline, corticothérapie substitutive physiologique en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Les diagnostics auto-immuns non répertoriés doivent être approuvés par le chercheur principal.
• Lors du dépistage différentiel du CBC, les sujets ne doivent pas présenter d'anomalies morphologiques significatives concernant le MPN/MDS ou la LAL.
• Les sujets ne doivent avoir aucun antécédent de tumeurs malignes myéloïdes, y compris le syndrome myélodysplasique (MDS) ou des antécédents de lymphome lymphoblastique (LBL) ou de leucémie (ALL).
• Les sujets qui ont déjà reçu une transplantation d'organe solide ne sont pas éligibles.
• Grossesse ou allaitement : les femmes enceintes ou qui allaitent ne seront pas incluses dans cette étude en raison des risques d'effets indésirables fœtaux et tératogènes, car il n'existe pas encore d'informations disponibles concernant les toxicités fœtales ou tératogènes humaines.
• A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA4 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par ex. OX40, CD137).
• Sujets qui ont reçu un vaccin vivant / atténué dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au tazemetostat ou à l'Orasweet.
• Les sujets qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude ne sont pas éligibles.