Tazemetostate+Nivo/Ipi em tumores INI1-Neg/SMARCA4-Def

Critério de inclusão:

• Diagnóstico: Tumores confirmados histologicamente no diagnóstico ou na recidiva (conforme aplicável):

• Estrato A

  • Tumor Teratoide Rabdoide Atípico (ATRT)
  • Outros tumores malignos primários do SNC deficientes em INI1 ou SMARCA4 (com aprovação PI)

• Estrato B

  • Tumor rabdóide maligno (TRM)
  • Tumor rabdóide do rim (RTK)
  • sarcoma epitelióide
  • Cordoma (pouco diferenciado ou desdiferenciado)
  • Outros tumores malignos deficientes em INI1 ou SMARCA4 (com aprovação PI)
• Todos os indivíduos devem ter tido avaliação do tumor no diagnóstico original ou recidiva mostrando um dos seguintes: Perda de INI1 confirmada por imuno-histoquímica (IHC) OU confirmação molecular de perda ou mutação tumoral SMARCB1 bialélica (INI1) quando INI1 IHC é ambíguo ou indisponível
• Perda de SMARCA4 confirmada por IHC OU confirmação molecular de perda ou mutação de SMARCA4 tumoral (com aprovação PI) Relatórios confirmando esses achados (incluindo sequenciamento tumoral, se disponível) serão revisados ​​pelo Patrocinador-Investigador, PI ou pessoa designada para aprovação de elegibilidade antes da inscrição .
• Status do tratamento: Todos os indivíduos devem ter concluído o tratamento inicial planejado para sua doença para os estratos A1 ou B1. Os indivíduos não precisam ter recidiva ou ter doença refratária para serem elegíveis para este protocolo.
• Status da doença: Para indivíduos considerados para os estratos A1 ou B1, os indivíduos devem ter doença avaliável Nota: Lesões/doença leptomeníngea são permitidas como doença avaliável.
• Para indivíduos recidivantes/refratários em consideração para estratos A2 ou B2, os indivíduos devem ter doença mensurável conforme definido por RANO para estrato A2 ou RECIST v1.1 para estrato B2. Consulte a Seção 11.

• Nota: o seguinte não se qualifica como doença mensurável:

  • coleções de fluidos malignos (por exemplo, ascite, derrames pleurais)
  • infiltração da medula óssea
  • lesões detectadas apenas por estudos de medicina nuclear (por exemplo, osso, gálio ou PET scans)
  • marcadores tumorais elevados no plasma ou no LCR
  • lesões previamente irradiadas que não demonstraram progressão clara pós-radioterapia
  • lesões leptomeníngeas que não atendem aos requisitos de medição para RANO.
• Para indivíduos considerados para os estratos A3 ou B3, os indivíduos não devem ter nenhuma evidência de doença avaliável ou mensurável por exame ou imagem.
• Indivíduos pré-recorrentes a serem inscritos nos estratos A1, B1, A3 ou B3 devem ser inscritos dentro de 8 semanas após a conclusão da terapia inicial
• Idade ≥ 6 meses e ≤ 21 anos
• Status de desempenho de Karnofsky ≥ 50% para indivíduos ≥16 anos de idade e status de desempenho de Lansky ≥ 50% para indivíduos
• Expectativa de vida superior a 2 meses.

• Terapia anterior: Os indivíduos devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores. Os indivíduos devem atender aos seguintes períodos mínimos de washout antes do primeiro dia de tratamento do estudo:

  • Quimioterapia mielossupressora: ≥21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora.
  • Agentes anticancerígenos não conhecidos por serem mielossupressores (p. não associado a contagens reduzidas de plaquetas ou CAN): ≥ 7 dias após a última dose do agente.
  • Terapia biológica de moléculas pequenas: ≥7 dias após a última dose de um agente biológico não monoclonal.
  • Anticorpo monoclonal: ≥21 dias após a última dose, e toxicidade relacionada à terapia de anticorpo anterior deve ser recuperada para Grau ≤1.
  • Corticosteróides: Se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, ≥ 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteróide. Indivíduos do SNC recebendo corticosteróides para alívio dos sintomas neurológicos devem estar em doses estáveis ​​ou decrescentes por pelo menos 7 dias antes do primeiro dia de tratamento do estudo. Para todos os pacientes, doses de corticosteroides de até 0,12 mg/kg/dia equivalentes a prednisona podem ser aprovadas após consulta com o pesquisador principal. O tratamento com corticosteroide tópico, inalatório ou oftálmico é aceitável.

• Radioterapia

  • ≥14 dias após XRT focal (porta pequena)
  • ≥ 90 dias devem ter decorrido após TCE anterior, XRT cranioespinal ou se > 50% de irradiação da pelve
  • ≥42 dias devem ter decorrido se outra irradiação substancial da medula óssea
  • ≥42 dias devem ter se passado desde a última terapia com radionuclídeos (p. samário ou rádio).
  • Fatores de crescimento mielóide: ≥14 dias após a última dose de fator de crescimento de ação prolongada (p. Neulasta) ou 7 dias após o fator de crescimento de ação curta.
  • Terapia com células-tronco autólogas, células T autólogas ou outra terapia celular: ≥ 42 dias devem ter decorrido após qualquer infusão de terapia celular. O transplante alogênico prévio de células-tronco não é permitido.
  • Terapia prévia com inibidores de EZH2: indivíduos com doença recidivante/refratária (estratos A2 e B2) podem ter recebido tazemetostat como agente único ou outros inibidores de EZH2 por até 1 ano, mas indivíduos sem progressão/recaída anteriores podem NÃO ter recebido inibidores de EZH2 anteriores.

• Os indivíduos devem ter função de órgão adequada, conforme definido abaixo:

  • Função da Medula Óssea
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/uL
  • Hemoglobina ≥8 g/dL (pode receber transfusões de hemácias)
  • Plaquetas: Para indivíduos sem recidiva (estratos A1, A3, B1 ou B3): >75K/uL, Para indivíduos com doença recidivante (estratos A2 ou B2): >50K/uL, Para todos os indivíduos: deve ser independente de transfusão de plaquetas, definido como não receber uma transfusão de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da elegibilidade documentada do CBC.

• Função Hepática

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal para a idade.
  • ALT (SGPT) e AST (SGOT) ≤ 3 x limite superior do normal (para o propósito deste estudo, o LSN para ALT é 45 U/L)

• Função Renal: Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma: Creatinina sérica máxima (mg/dL)

  • Masculino: 6 meses a 1 ano-0,5,1 a < 2 anos-0,6, 2 a < 6 anos-0,8, 6 a < 10 anos-1, 10 a < 13 anos-1.2,13 a < 16 anos- 1,5, ≥ 16 anos 1,7
  • Feminino: 6 meses a 1 ano-0,5,1 a < 2 anos-0,6, 2 a < 6 anos-0,8, 6 a < 10 anos-1, 10 a < 13 anos-1.2,13 a < 16 anos- 1,4, ≥ 16 anos 1,4 OU
  • Depuração de creatinina ≥ 70 mL/min/1,73 m2 para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional.

• Função Pulmonar Adequada definida como: Sem evidência de dispnéia em repouso, sem intolerância ao exercício por insuficiência pulmonar e oximetria de pulso > 92% em ar ambiente.

  -- Função Neurológica Adequada definida como: Indivíduos com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem tomando anticonvulsivantes e estiverem bem controlados. Distúrbios do sistema nervoso (CTCAE v5.0) resultantes de terapia anterior devem ser ≤ Grau 2, com exceção da diminuição do reflexo do tendão (DTR). Qualquer grau de DTR é elegível.

• Teste de gravidez B-HCG negativo (urina ou soro) em mulheres com potencial para engravidar.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) recebendo a combinação TAZNI concordam em aderir à contracepção por um período de 5 meses após a última dose de tazemetostat, nivolumab ou ipilimumab
• Homens recebendo a combinação de TAZNI e que são sexualmente ativos com WOCBP concordarão em aderir à contracepção de barreira por um período de 3 meses após a última dose de tazemetostat, nivolumab ou ipilimumab.
• Capacidade de entender e/ou vontade do sujeito (ou pai ou representante legalmente autorizado, se menor) de fornecer consentimento informado, documentado usando um procedimento de consentimento informado aprovado institucionalmente.

Critério de exclusão:

• Medicamentos Concomitantes
• Indivíduos que estão recebendo quaisquer outros agentes experimentais ou outros agentes anticancerígenos não são elegíveis.
• Agentes CYP3A4: Indivíduos que estão atualmente recebendo medicamentos que são indutores ou inibidores fortes ou moderados de CYP3A4 não são elegíveis. Tais indutores ou inibidores do CYP3A4 são proibidos 14 dias antes da primeira dose de tazemetostat até o final do estudo. Consulte o Apêndice C para obter uma lista de agentes. Nota: A dexametasona para tumores ou metástases do SNC, em dose estável ou decrescente, é permitida até 0,12mg/kg/dia de equivalentes de prednisona.
• Indivíduos com histórico conhecido de HIV, hepatite B e/ou hepatite C (testes não necessários como parte da triagem).
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em andamento ou qualquer outra doença concomitante que, no julgamento do investigador, tornaria o sujeito inapropriado para inscrição neste estudo.
• Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 12 meses, ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave, ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida são exceções. O uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteróides não são excluídos. Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Os diagnósticos autoimunes não listados devem ser aprovados pelo Investigador Principal.
• Na triagem diferencial de CBC, os indivíduos não devem ter nenhuma anormalidade morfológica significativa em relação a MPN/MDS ou ALL.
• Os participantes não devem ter qualquer histórico anterior de malignidades mieloides, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD) ou histórico anterior de linfoma linfoblástico (LBL) ou leucemia (ALL).
• Indivíduos que receberam transplante de órgãos sólidos anteriores não são elegíveis.
• Gravidez ou amamentação: mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, pois ainda não há informações disponíveis sobre toxicidade fetal ou teratogênica humana.
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA4 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, OX40, CD137).
• Indivíduos que receberam vacina viva/atenuada dentro de 30 dias após a primeira dose do tratamento do estudo.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao tazemetostat ou Orasweet.
• Indivíduos que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis.