Tazemetostat+Nivo/Ipi u nádorů INI1-Neg/SMARCA4-Def

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza: Histologicky potvrzené nádory při diagnóze nebo při relapsu (podle potřeby):

• Stratum A

  • Atypický teratoidní rhabdoidní nádor (ATRT)
  • Jiné primární maligní nádory CNS s deficitem INI1 nebo SMARCA4 (se schválením PI)

• Vrstva B

  • Maligní rhabdoidní tumor (MRT)
  • Rhabdoidní nádor ledviny (RTK)
  • Epiteloidní sarkom
  • Chordom (špatně diferencovaný nebo dediferencovaný)
  • Jiné maligní nádory s deficitem INI1 nebo SMARCA4 (se schválením PI)
• Všichni jedinci museli mít vyšetření nádoru při původní diagnóze nebo relapsu vykazujícího některou z následujících skutečností: Ztráta INI1 potvrzená imunohistochemicky (IHC) NEBO molekulární potvrzení nádorové bialelické ztráty nebo mutace SMARCB1 (INI1), když je INI1 IHC nejednoznačný nebo nedostupný
• Ztráta SMARCA4 potvrzená IHC NEBO molekulární potvrzení ztráty nebo mutace tumoru SMARCA4 (se schválením PI) Zprávy potvrzující tyto nálezy (včetně sekvenování tumoru, pokud je k dispozici) budou před registrací přezkoumány sponzorem-zkoušejícím, PI nebo pověřenou osobou pro schválení způsobilosti .
• Stav léčby: Všichni jedinci musí absolvovat předem plánovanou léčbu svého onemocnění pro vrstvu A1 nebo B1. Subjekty nemusí mít relaps nebo mít refrakterní onemocnění, aby byly způsobilé pro tento protokol.
• Stav onemocnění: U subjektů zvažovaných pro vrstvu A1 nebo B1 musí mít subjekty hodnotitelné onemocnění. Poznámka: Leptomeningeální léze/onemocnění jsou povoleny jako hodnotitelné onemocnění.
• Pro relabující/refrakterní subjekty zvažované pro vrstvu A2 nebo B2 musí mít subjekty měřitelné onemocnění definované RANO pro vrstvu A2 nebo RECIST v1.1 pro vrstvu B2. Viz oddíl 11.

• Poznámka: Následující onemocnění nelze považovat za měřitelnou nemoc:

  • nahromadění maligních tekutin (např. ascites, pleurální výpotek)
  • infiltrace kostní dřeně
  • léze detekované pouze studiemi nukleární medicíny (např. skeny kostí, galia nebo PET)
  • zvýšené nádorové markery v plazmě nebo CSF
  • dříve ozářených lézí, které nevykazovaly jasnou progresi po radiační terapii
  • leptomeningeálních lézí, které nesplňují požadavky na měření pro RANO.
• U subjektů zvažovaných pro vrstvy A3 nebo B3 nesmí mít subjekty žádné známky onemocnění, které by bylo možné vyhodnotit nebo měřit vyšetřením nebo zobrazením.
• Pre-recidivující subjekty, které mají být zařazeny do vrstvy A1, B1, A3 nebo B3, musí být zařazeny do 8 týdnů po dokončení úvodní terapie
• Věk ≥ 6 měsíců a ≤ 21 let
• Karnofsky výkonnostní stav ≥ 50 % pro subjekty ve věku ≥ 16 let a Lansky výkonnostní stav ≥ 50 % pro subjekty
• Délka života delší než 2 měsíce.

• Předchozí terapie: Subjekty se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protirakovinné terapie. Subjekty musí splnit následující minimální vymývací období před prvním dnem studijní léčby:

  • Myelosupresivní chemoterapie: ≥21 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie.
  • Protirakovinné látky, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní (např. nesouvisející se sníženým počtem krevních destiček nebo ANC): ≥ 7 dní po poslední dávce přípravku.
  • Biologická léčba s malými molekulami: ≥7 dní po poslední dávce nemonoklonálního biologického činidla.
  • Monoklonální protilátka: ≥21 dní po poslední dávce a toxicita související s předchozí terapií protilátkou musí být obnovena na stupeň ≤1.
  • Kortikosteroidy: Pokud jsou použity k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí léčbou, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout ≥ 14 dní. Subjekty CNS, které dostávají kortikosteroidy pro zmírnění neurologických symptomů, musí mít stabilní nebo klesající dávky po dobu alespoň 7 dnů před prvním dnem studijní léčby. Pro všechny pacienty mohou být po konzultaci s hlavním zkoušejícím schváleny dávky kortikosteroidů až do 0,12 mg/kg/den ekvivalentu prednisonu. Léčba lokálními, inhalačními nebo oftalmickými kortikosteroidy je přijatelná.

• Radioterapie

  • ≥14 dní po fokální XRT (malý port)
  • ≥90 dní musí uplynout po předchozí TBI, kraniospinální XRT nebo pokud >50% ozáření pánve
  • Při jiném podstatném ozáření kostní dřeně muselo uplynout ≥42 dní
  • Od poslední radionuklidové terapie musí uplynout ≥42 dní (např. samarium nebo radium).
  • Myeloidní růstové faktory: ≥14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dní po krátkodobě působícím růstovém faktoru.
  • Léčba autologními kmenovými buňkami, autologními T buňkami nebo jiná buněčná terapie: Po jakékoli infuzi buněčné terapie musí uplynout ≥ 42 dní. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk není přípustná.
  • Předchozí léčba inhibitory EZH2: Jedinci s relabujícím/refrakterním onemocněním (vrstva A2 a B2) mohli dříve dostávat tazemetostat v monoterapii nebo jiné inhibitory EZH2 po dobu až 1 roku, ale jedinci bez předchozí progrese/relapsu nemuseli dostávat žádné předchozí inhibitory EZH2.

• Subjekty musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže:

  • Funkce kostní dřeně
  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 000/ul
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (může dostávat transfuze červených krvinek)
  • Krevní destičky: Pro subjekty bez relapsu (Strata A1, A3, B1 nebo B3): >75 K/ul, Pro subjekty s relapsem onemocnění (Strata A2 nebo B2): >50 K/ul, Pro všechny subjekty: musí být nezávislé na transfuzi krevních destiček, definováno jako nepřijetí transfuze krevních destiček alespoň 7 dní před CBC dokumentujícím způsobilost.

• Funkce jater

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu pro věk.
  • ALT (SGPT) a AST (SGOT) ≤ 3 x horní hranice normálu (pro účely této studie je ULN pro ALT 45 U/l)

• Renální funkce: Sérový kreatinin založený na věku/pohlaví takto: Maximální sérový kreatinin (mg/dl)

  • Muž: 6 měsíců až 1 rok - 0,5,1 do < 2 let-0,6, 2 do < 6 let-0,8, 6 až < 10 let-1, 10 až < 13 let-1,2,13 do < 16 let- 1,5, ≥ 16 let 1,7
  • Samice: 6 měsíců až 1 rok - 0,5,1 do < 2 let-0,6, 2 do < 6 let-0,8, 6 až < 10 let-1, 10 až < 13 let-1,2,13 do < 16 let- 1,4, ≥ 16 let1,4 NEBO
  • Clearance kreatininu ≥ 70 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.

• Adekvátní plicní funkce definovaná jako: Žádné známky dušnosti v klidu, žádná nesnášenlivost cvičení z důvodu plicní nedostatečnosti a pulzní oxymetrie > 92 % při dýchání vzduchu v místnosti.

  - Adekvátní neurologická funkce definovaná jako: Subjekty se záchvatovým onemocněním mohou být zařazeny, pokud užívají antikonvulziva a jsou dobře kontrolovány. Poruchy nervového systému (CTCAE v5.0) vyplývající z předchozí léčby musí být ≤ 2. stupně, s výjimkou sníženého šlachového reflexu (DTR). Jakýkoli stupeň DTR je způsobilý.

• Negativní B-HCG těhotenský test (moč nebo sérum) u žen ve fertilním věku.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) užívající kombinaci TAZNI souhlasí s dodržováním antikoncepce po dobu 5 měsíců po poslední dávce buď tazemetostatu, nivolumabu nebo ipilimumabu
• Muži, kteří dostávají kombinaci TAZNI a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou souhlasit s dodržováním bariérové ​​antikoncepce po dobu 3 měsíců po poslední dávce buď tazemetostatu, nivolumabu nebo ipilimumabu.
• Schopnost porozumět a/nebo ochota subjektu (nebo rodiče nebo zákonně oprávněného zástupce, je-li nezletilý) poskytnout informovaný souhlas, zdokumentovaná pomocí institucionálně schváleného postupu informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Doprovodné léky
• Subjekty, které dostávají jakékoli jiné zkoumané látky nebo jiné protirakovinné látky, nejsou způsobilé.
• Látky CYP3A4: Subjekty, které v současné době dostávají léky, které jsou silnými nebo středně silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4, nejsou způsobilé. Takové induktory nebo inhibitory CYP3A4 jsou zakázány od 14 dnů před první dávkou tazemetostatu do konce studie. Seznam agentů naleznete v příloze C. Poznámka:Dexamethason pro nádory nebo metastázy CNS, ve stabilní nebo klesající dávce, je povolen až do 0,12 mg/kg/den ekvivalentů prednisonu.
• Subjekty se známou anamnézou HIV, hepatitidy B a/nebo hepatitidy C (testování není vyžadováno jako součást screeningu).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci nebo jakékoli jiné souběžné onemocnění, které by podle úsudku zkoušejícího způsobilo, že subjekt není vhodný pro zařazení do této studie.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 12 měsících, nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimkou jsou jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Intermitentní užívání bronchodilatancií nebo lokální injekce steroidů není vyloučeno. Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Autoimunitní diagnózy, které nejsou uvedeny, musí schválit hlavní zkoušející.
• Při screeningu diferenciálu CBC nesmí mít subjekty žádné významné morfologické abnormality týkající se MPN/MDS nebo ALL.
• Subjekty nesmí mít žádnou předchozí anamnézu myeloidních malignit, včetně myelodysplastického syndromu (MDS) nebo předchozí anamnézu lymfoblastického lymfomu (LBL) nebo leukémie (ALL).
• Subjekty, které dříve dostaly transplantaci pevných orgánů, nejsou způsobilé.
• Těhotenství nebo kojení: Těhotné nebo kojící ženy nebudou zařazeny do této studie kvůli rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, protože zatím nejsou dostupné informace o toxicitě pro lidský plod nebo teratogenní toxicitě.
• Podstoupil předchozí léčbu látkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-CTLA4 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. OX40, CD137).
• Subjekty, které dostaly živou/oslabenou vakcínu do 30 dnů od první dávky studijní léčby.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako tazemetostat nebo Orasweet.
• Subjekty, které podle názoru zkoušejícího nemusí být schopny splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilé.