Tazemetostat+Nivo/Ipi az INI1-Neg/SMARCA4-Def daganatokban

Bevételi kritériumok:

• Diagnózis: Szövettanilag igazolt daganatok diagnóziskor vagy relapszuskor (adott esetben):

• Stratum A

  • Atipikus teratoid rabdoid daganat (ATRT)
  • Egyéb INI1- vagy SMARCA4-hiányos elsődleges központi idegrendszeri rosszindulatú daganatok (PI jóváhagyással)

• B réteg

  • Malignus rhabdoid tumor (MRT)
  • Rhabdoid vese daganat (RTK)
  • Epithelioid szarkóma
  • Chordoma (rosszul differenciált vagy dedifferenciált)
  • Egyéb INI1- vagy SMARCA4-hiányos rosszindulatú daganatok (PI jóváhagyással)
• Minden alanynak rendelkeznie kell tumorvizsgálattal az eredeti diagnózis vagy a relapszus során, amely a következők valamelyikét mutatta: Az INI1 immunhisztokémiával (IHC) igazolt elvesztése VAGY a tumor bi-allél SMARCB1 (INI1) elvesztésének vagy mutációjának molekuláris megerősítése, ha az INI1 IHC kétértelmű vagy nem elérhető
• A SMARCA4 elvesztése, amelyet IHC VAGY a tumor molekuláris megerősítése igazolt SMARCA4 elvesztése vagy mutációja (PI jóváhagyással) Az ezeket a megállapításokat megerősítő jelentéseket (beleértve a tumor szekvenálását is, ha rendelkezésre áll) a szponzor-kutató, a PI vagy a kijelölt személy felülvizsgálja az alkalmasság jóváhagyása céljából a felvétel előtt. .
• Kezelési státusz: Minden alanynak el kell végeznie a betegségének tervezett előzetes kezelését az A1 vagy B1 rétegben. Az alanyoknak nem kell relapszusban vagy refrakter betegségben szenvedniük ahhoz, hogy jogosultak legyenek erre a protokollra.
• Betegség állapota: Az A1 vagy B1 rétegben figyelembe vett alanyok esetében az alanyoknak értékelhető betegséggel kell rendelkezniük. Megjegyzés: A leptomeningealis elváltozások/betegségek értékelhető betegségként megengedettek.
• Az A2 vagy B2 rétegnél figyelembe vett relapszusos/refrakter alanyok esetében az alanyoknak mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RANO által az A2 rétegre vagy a RECIST v1.1-re a B2 rétegre vonatkozóan. Lásd a 11. szakaszt.

• Megjegyzés: a következők nem minősülnek mérhető betegségnek:

  • rosszindulatú folyadékgyülemek (pl. ascites, pleurális folyadékgyülem)
  • csontvelő-infiltráció
  • csak nukleáris medicina vizsgálatokkal (például csont-, gallium- vagy PET-vizsgálattal) észlelt elváltozások
  • emelkedett tumormarkerek a plazmában vagy a CSF-ben
  • korábban besugárzott elváltozások, amelyek nem mutattak egyértelmű progressziót a sugárterápia után
  • leptomeningeális elváltozások, amelyek nem felelnek meg a RANO mérési követelményeinek.
• Az A3-as vagy B3-as rétegben figyelembe vett alanyok esetében nem lehet vizsgálat vagy képalkotás alapján értékelhető vagy mérhető betegség.
• Az A1, B1, A3 vagy B3 rétegbe beírandó, visszatérő alanyokat az előzetes terápia befejezését követő 8 héten belül fel kell venni
• Életkor ≥ 6 hónap és ≤ 21 év
• Karnofsky teljesítmény státusz ≥ 50% 16 évesnél idősebb alanyoknál és Lansky teljesítmény státusz ≥ 50% alanyoknál
• A várható élettartam több mint 2 hónap.

• Korábbi terápia: Az alanyoknak teljesen felépülniük kell az összes korábbi rákellenes kezelés akut toxikus hatásaiból. Az alanyoknak a következő minimális kiürülési időszakokat kell teljesíteniük a vizsgálati kezelés első napja előtt:

  • Mieloszupresszív kemoterápia: ≥21 nappal a mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagja után.
  • Nem ismert mieloszuppresszív rákellenes szerek (pl. nem társul csökkent vérlemezkeszámmal vagy ANC-számmal): ≥ 7 nappal a szer utolsó adagja után.
  • Kis molekulájú biológiai terápia: ≥7 nappal a nem monoklonális biológiai szer utolsó adagját követően.
  • Monoklonális antitest: ≥21 nappal az utolsó adag után, és a korábbi antitest-kezeléshez kapcsolódó toxicitást ≤1-es fokozatra kell helyreállítani.
  • Kortikoszteroidok: Ha a korábbi kezeléssel összefüggő immunrendszeri nemkívánatos események módosítására alkalmazták, ≥ 14 napnak kell eltelnie az utolsó kortikoszteroid adag óta. A neurológiai tünetek enyhítésére kortikoszteroidokat kapó központi idegrendszeri alanyoknak a vizsgálati kezelés első napja előtt legalább 7 napig stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük. Valamennyi beteg esetében legfeljebb 0,12 mg/ttkg/nap prednizon-ekvivalens kortikoszteroid dózisok engedélyezhetők a vezető kutatóval folytatott konzultációt követően. A helyi, inhalációs vagy szemészeti kortikoszteroid kezelés elfogadható.

• Radioterápia

  • ≥14 nappal a fokális XRT (kis port) után
  • ≥90 napnak kell eltelnie a korábbi TBI, craniospinalis XRT vagy a medence >50%-os besugárzása után
  • ≥42 napnak kell eltelnie, ha egyéb jelentős csontvelő-besugárzás történt
  • ≥42 napnak kell eltelnie az utolsó radionuklid terápia óta (pl. szamárium vagy rádium).
  • Mieloid növekedési faktorok: ≥14 nappal a hosszú hatású növekedési faktor utolsó adagját követően (pl. Neulasta) vagy 7 nappal a rövid hatású növekedési faktor után.
  • Autológ őssejt-terápia, autológ T-sejt vagy más sejtterápia: ≥ 42 napnak kell eltelnie minden sejtterápiás infúzió után. Előzetes allogén őssejt-transzplantáció nem megengedett.
  • Korábbi EZH2-inhibitor-terápia: Relapszusban/refrakter betegségben szenvedő alanyok (A2 és B2 réteg) kaphattak előzetesen egyszeri tazemetosztátot vagy más EZH2-gátlót legfeljebb 1 évig, de az előzetes progresszió/relapszus nélküli alanyok NEM kaptak korábban semmilyen EZH2-gátlót.

• Az alanyoknak megfelelő szervfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Csontvelő funkció
  • Abszolút neutrofilszám ≥1000/uL
  • Hemoglobin ≥8 g/dl (vvt transzfúziót kaphat)
  • Thrombocytaszám: Nem relapszusos alanyoknál (A1, A3, B1 vagy B3 réteg): >75K/uL, Relapszusban szenvedő betegeknél (A2 vagy B2 réteg): >50K/uL, Minden alany esetében: a vérlemezke transzfúziótól függetlennek kell lennie, úgy definiálják, hogy a jogosultságot dokumentáló CBC előtt legalább 7 napig nem kaptak vérlemezke-transzfúziót.

• Májfunkció

  • Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál életkor felső határának.
  • ALT (SGPT) és AST (SGOT) ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa (ebben a vizsgálatban az ALT ULN értéke 45 U/L)

• Vesefunkció: A szérum kreatininszint az életkor/nem alapján, az alábbiak szerint: Maximális szérum kreatinin (mg/dl)

  • Férfi: 6 hónapostól 1 éves korig - 0,5,1 < 2 év - 0,6, 2 - < 6 év - 0,8, 6 - < 10 év - 1, 10 - < 13 év - 1,2,13 < 16 éves korig - 1,5, ≥ 16 éves korig 1,7
  • Nő: 6 hónapostól 1 éves korig - 0,5,1 < 2 év - 0,6, 2 - < 6 év - 0,8, 6 - < 10 év - 1, 10 - < 13 év - 1,2,13 < 16 év - 1,4, ≥ 16 év 1,4 VAGY
  • Kreatinin-clearance ≥ 70 ml/perc/1,73 m2 azoknak az alanyoknak, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát.

• Megfelelő tüdőfunkció meghatározása: Nyugalomban nincs dyspnoe, nincs elégtelen tüdőgyulladás miatti terhelési intolerancia, és a pulzoximetria > 92% szobalevegő belélegzése közben.

  -- Megfelelő neurológiai funkció meghatározása: A görcsrohamban szenvedő alanyok besorolhatók, ha görcsoldó szereket szednek és jól kontrollált állapotban vannak. A korábbi kezelésből eredő idegrendszeri rendellenességeknek (CTCAE v5.0) ≤ 2. fokozatúnak kell lenniük, a csökkent ínreflex (DTR) kivételével. A DTR bármely fokozata támogatható.

• Negatív B-HCG terhességi teszt (vizelet vagy szérum) fogamzóképes korú nőknél.
• A TAZNI-kombinációt kapó fogamzóképes nők (WOCBP) vállalják, hogy a tazemetosztát, nivolumab vagy ipilimumab utolsó adagját követően 5 hónapig betartják a fogamzásgátlást.
• A TAZNI-kombinációt kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiak beleegyeznek abba, hogy a tazemetosztát, nivolumab vagy ipilimumab utolsó adagját követően 3 hónapig ragaszkodnak a fogamzásgátláshoz.
• Képes megérteni és/vagy az alany (vagy szülő vagy törvényesen meghatalmazott képviselője, ha kiskorú) hajlandó tájékozott hozzájárulást adni, intézményileg jóváhagyott tájékoztatáson alapuló beleegyezési eljárással dokumentálva.

Kizárási kritériumok:

• Egyidejű gyógyszerek
• Azok az alanyok, akik bármilyen más vizsgálati szert vagy egyéb rákellenes szert kapnak, nem jogosultak.
• CYP3A4 szerek: Azok az alanyok, akik jelenleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek erős vagy mérsékelten indukálják vagy gátolják a CYP3A4-et, nem jogosultak. Az ilyen CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok tilosak a tazemetosztát első adagja előtt 14 nappal a vizsgálat végéig. Az ügynökök listáját lásd a C. függelékben. Megjegyzés: A dexametazon központi idegrendszeri daganatok vagy metasztázisok esetén, stabil vagy csökkenő dózisban, legfeljebb 0,12 mg/ttkg/nap prednizon-ekvivalens mennyiségig megengedett.
• Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében HIV, hepatitis B és/vagy hepatitis C szerepel (a szűrés részeként nem szükséges a vizsgálat).
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést vagy bármely más egyidejű betegséget, amely a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tenné az alanyt a vizsgálatba való felvételre.
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 12 hónapban, vagy dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség szerepel, vagy olyan szindrómája van, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel. Ez alól kivételt képeznek a vitiligóban szenvedő alanyok, vagy a gyermekkori asztma/atópiája megoldódott. Nem kizárt a hörgőtágítók vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazása. Helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek. A felsorolt ​​autoimmun diagnózisokat a vezető kutatónak jóvá kell hagynia.
• A CBC-különbség szűrése során az alanyoknak nem lehetnek jelentős morfológiai rendellenességei az MPN/MDS vagy az ALL tekintetében.
• Az alanyok anamnézisében nem szerepelhet myeloid rosszindulatú daganat, beleértve a myelodysplasiás szindrómát (MDS), vagy limfoblasztos limfómát (LBL) vagy leukémiát (ALL).
• Azok az alanyok, akik korábban szilárd szervátültetésen estek át, nem jogosultak.
• Terhesség vagy szoptatás: Terhes vagy szoptató nők nem vesznek részt ebben a vizsgálatban a magzati és teratogén mellékhatások kockázata miatt, mivel még nem áll rendelkezésre információ az emberi magzati vagy teratogén toxicitásról.
• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 vagy anti-CTLA4 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt receptorra (pl. OX40, CD137).
• Azok az alanyok, akik élő/gyengített vakcinát kaptak a vizsgálati kezelés első adagját követő 30 napon belül.
• A tazemetosztáthoz vagy az Orasweethez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók.
• Azok az alanyok, akik a vizsgáló véleménye szerint esetleg nem tudnak megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek, nem jogosultak.