Tazemetostat+Nivo/Ipi INI1-Neg/SMARCA4-Def-kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

• Diagnoosi: Histologisesti vahvistetut kasvaimet diagnoosin yhteydessä tai uusiutumisen yhteydessä (tarvittaessa):

• Stratum A

  • Epätyypillinen teratoidinen rabdoidikasvain (ATRT)
  • Muut INI1- tai SMARCA4-puutteiset primaariset keskushermoston pahanlaatuiset kasvaimet (PI-hyväksynnällä)

• Kerros B

  • Pahanlaatuinen rabdoidikasvain (MRT)
  • Munuaisen rabdoidinen kasvain (RTK)
  • Epitelioidinen sarkooma
  • Chordoma (huonosti erilaistunut tai erilaistumaton)
  • Muut INI1- tai SMARCA4-puutteiset pahanlaatuiset kasvaimet (PI-hyväksynnällä)
• Kaikilla koehenkilöillä on oltava kasvainarviointi alkuperäisen diagnoosin tai uusiutumisen yhteydessä, jossa näkyy jompikumpi seuraavista: INI1:n häviäminen, joka on vahvistettu immunohistokemialla (IHC) TAI molekyylivarmennus tuumorin kaksialleelisesta SMARCB1:n (INI1) katoamisesta tai mutaatiosta, kun INI1 IHC on epäselvä tai ei ole saatavilla
• SMARCA4:n häviäminen, joka on vahvistettu IHC:llä TAI kasvaimen SMARCA4-häviön tai mutaation molekyylivahvistuksella (PI-hyväksynnällä) Sponsori-tutkija, PI tai nimetty tutkija tarkistaa nämä löydökset vahvistavat raportit (mukaan lukien kasvainsekvensointi, jos saatavilla) hyväksyäkseen kelpoisuuden ennen ilmoittautumista .
• Hoidon tila: Kaikkien koehenkilöiden on täytynyt suorittaa suunniteltu ennakkohoito sairautensa A1- tai B1-tasolle. Koehenkilöillä ei tarvitse olla uusiutumista tai heillä ei tarvitse olla refraktorista sairautta ollakseen kelvollisia tähän protokollaan.
• Sairauden tila: A1- tai B1-asteikolla tarkasteltavilla koehenkilöillä on oltava arvioitava sairaus Huomautus: Leptomeningeaaliset vauriot/sairaudet ovat sallittuja arvioitavissa olevina taudeina.
• Relapsoituneiden/refraktaaristen potilaiden kohdalla, joita tarkastellaan ositteissa A2 tai B2, koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus RANO:n määrittämänä ositteelle A2 tai RECIST v1.1:lle ositteelle B2. Katso kohta 11.

• Huomautus: seuraavat eivät ole mitattavissa olevia sairauksia:

  • pahanlaatuiset nestekertymät (esim. askites, pleuraeffuusio)
  • luuytimen infiltraatio
  • leesiot, jotka havaitaan vain isotooppilääketieteillä (esim. luu-, gallium- tai PET-skannaukset)
  • kohonneet kasvainmarkkerit plasmassa tai aivo-selkäydinnesteessä
  • aiemmin säteilytetyt leesiot, jotka eivät ole osoittaneet selkeää etenemistä sädehoidon jälkeen
  • leptomeningeaaliset leesiot, jotka eivät täytä RANO:n mittausvaatimuksia.
• A3- tai B3-ositteissa tarkasteltavilla koehenkilöillä ei saa olla todisteita arvioitavasta tai mitattavissa olevasta sairaudesta tutkimuksessa tai kuvantamisessa.
• A1-, B1-, A3- tai B3-luokkiin rekisteröidyt toistuvat koehenkilöt on rekisteröitävä 8 viikon kuluessa hoidon päättymisestä.
• Ikä ≥ 6 kuukautta ja ≤ 21 vuotta
• Karnofskyn suorituskykytila ​​≥ 50 % ≥ 16-vuotiailla ja Lanskyn suoritustaso ≥ 50 % koehenkilöillä
• Odotettavissa oleva elinikä yli 2 kuukautta.

• Aikaisempi hoito: Koehenkilöiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aikaisempien syöpähoitojen akuuteista toksisista vaikutuksista. Koehenkilöiden on täytettävä seuraavat vähimmäispesujaksot ennen ensimmäistä tutkimuspäivää:

  • Myelosuppressiivinen kemoterapia: ≥21 päivää viimeisen myelosuppressiivisen kemoterapian annoksen jälkeen.
  • Syöpälääkkeet, joiden ei tiedetä olevan myelosuppressiivisia (esim. ei liity verihiutaleiden tai ANC:n vähenemiseen): ≥ 7 päivää viimeisen lääkeannoksen jälkeen.
  • Pienimolekyylinen biologinen hoito: ≥7 päivää ei-monoklonaalisen biologisen aineen viimeisen annoksen jälkeen.
  • Monoklonaalinen vasta-aine: ≥ 21 päivää viimeisen annoksen jälkeen, ja aikaisempaan vasta-ainehoitoon liittyvä toksisuus on saatava takaisin asteeseen ≤1.
  • Kortikosteroidit: Jos niitä käytetään aiempaan hoitoon liittyvien immuunijärjestelmän haittavaikutusten muokkaamiseen, viimeisestä kortikosteroidiannoksesta on oltava kulunut ≥ 14 päivää. Keskushermostopotilaiden, jotka saavat kortikosteroideja neurologisten oireiden lievittämiseen, on oltava vakailla tai alenevilla annoksilla vähintään 7 päivän ajan ennen ensimmäistä tutkimuspäivää. Kaikille potilaille kortikosteroidiannokset, jotka ovat enintään 0,12 mg/kg/vrk prednisoniekvivalenttia, voidaan hyväksyä päätutkijan kanssa kuultuaan. Hoito paikallisella, inhaloitavalla tai oftalmisella kortikosteroidilla on hyväksyttävää.

• Sädehoito

  • ≥14 päivää fokaalisen XRT:n (pieni portti) jälkeen
  • ≥90 päivää on kulunut aikaisemman TBI:n, kraniospinaalisen XRT:n tai jos lantion yli 50 % säteilytyksen jälkeen
  • ≥ 42 päivää on kulunut, jos muuta merkittävää luuytimen säteilytystä
  • Edellisestä radionuklidihoidosta on oltava kulunut vähintään 42 päivää (esim. samarium tai radium).
  • Myelooiset kasvutekijät: ≥14 päivää viimeisen pitkävaikutteisen kasvutekijän annoksen jälkeen (esim. Neulasta) tai 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän jälkeen.
  • Autologinen kantasoluhoito, autologiset T-solut tai muu soluterapia: ≥ 42 päivää on kulunut kaikista soluterapiainfuusion antamisesta. Aikaisempi allogeeninen kantasolusiirto ei ole sallittua.
  • Aikaisempi EZH2-estäjähoito: Potilaat, joilla on uusiutunut/refraktaarinen sairaus (kerrostukset A2 ja B2), ovat saattaneet aiemmin saaneet tazemetostaattia tai muita EZH2-estäjiä yksinään enintään vuoden ajan, mutta potilaat, joilla ei ole aiempaa etenemistä/relapsia, EIVÄT ole saaneet aiempaa EZH2-estäjää.

• Koehenkilöillä on oltava riittävä elimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Luuytimen toiminta
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1000/uL
  • Hemoglobiini ≥8 g/dl (voi saada punasolujen siirtoja)
  • Verihiutaleet: Ei-relapsoituneilla koehenkilöillä (luokat A1, A3, B1 tai B3): >75K/uL, potilailla, joilla on uusiutunut sairaus (osio A2 tai B2): >50K/uL, Kaikille koehenkilöille: on oltava verihiutaleiden siirrosta riippumaton, määritellään siten, ettei se ole saanut verihiutaleiden siirtoa vähintään 7 päivään ennen CBC:tä, joka todistaa kelpoisuuden.

• Maksan toiminta

  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x iän normaalin yläraja.
  • ALT (SGPT) ja AST (SGOT) ≤ 3 x normaalin yläraja (tässä tutkimuksessa ALT:n ULN on 45 U/L)

• Munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniiniarvo iän/sukupuolen perusteella seuraavasti: Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl)

  • Uros: 6 kk - 1 vuosi - 0,5,1 < 2 vuotta - 0,6, 2 - < 6 vuotta - 0,8, 6 - < 10 vuotta - 1, 10 - < 13 vuotta - 1,2,13 < 16-vuotiaille - 1,5, ≥ 16-vuotiaille 1,7
  • Nainen: 6 kk - 1 vuosi - 0,5,1 < 2 vuotta - 0,6, 2 - < 6 vuotta - 0,8, 6 - < 10 vuotta - 1, 10 - < 13 vuotta - 1,2,13 < 16-vuotiaille - 1,4, ≥ 16 vuotta 1,4 TAI
  • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 70 ml/min/1,73 m2 koehenkilöille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin.

• Riittävä keuhkotoiminta määritellään seuraavasti: Ei merkkejä hengenahdistuksesta levossa, ei keuhkojen vajaatoiminnasta johtuvaa rasitus-intoleranssia ja pulssioksimetria > 92 % hengitettäessä huoneilmaa.

  -- Riittävä neurologinen toiminta määritellään seuraavasti: Kouristuksia sairastavat potilaat voidaan ottaa mukaan, jos he käyttävät kouristuslääkkeitä ja ovat hyvin hallinnassa. Aiemmasta hoidosta johtuvien hermostohäiriöiden (CTCAE v5.0) on oltava ≤ asteen 2, lukuun ottamatta heikentynyttä jännerefleksiä (DTR). Mikä tahansa DTR-luokka on kelvollinen.

• Negatiivinen B-HCG-raskaustesti (virtsa tai seerumi) hedelmällisessä iässä olevilla naisilla.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP), jotka saavat TAZNI-yhdistelmää, sitoutuvat noudattamaan ehkäisyä 5 kuukauden ajan joko tazemetostaatin, nivolumabin tai ipilimumabin viimeisen annoksen jälkeen
• Miehet, jotka saavat TAZNI-yhdistelmää ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, sitoutuvat noudattamaan esteehkäisyä 3 kuukauden ajan joko tazemetostaatin, nivolumabin tai ipilimumabin viimeisen annoksen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja/tai tutkittavan (tai vanhemman tai laillisesti valtuutetun edustajan, jos alaikäinen) halu antaa tietoon perustuva suostumus, joka on dokumentoitu käyttämällä laitoksen hyväksymää tietoisen suostumuksen menettelyä.

Poissulkemiskriteerit:

• Samanaikaiset lääkkeet
• Koehenkilöt, jotka saavat muita tutkimusaineita tai muita syöpälääkkeitä, eivät ole kelvollisia.
• CYP3A4-aineet: Koehenkilöt, jotka saavat parhaillaan lääkkeitä, jotka ovat voimakkaita tai kohtalaisia ​​CYP3A4:n indusoijia tai estäjiä, eivät ole kelvollisia. Sellaiset CYP3A4:n indusoijat tai estäjät ovat kiellettyjä 14 päivää ennen ensimmäistä tatsemetostaattiannosta tutkimuksen loppuun asti. Katso liite C nähdäksesi luettelon edustajista. Huomautus: Deksametasoni keskushermoston kasvaimiin tai etäpesäkkeisiin sallitaan vakaalla tai alenevalla annoksella enintään 0,12 mg/kg/vrk prednisoniekvivalenttia.
• Potilaat, joilla on tiedetty HIV-, hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -sairaus (testiä ei vaadita seulonnan osana).
• Hallitsematon rinnakkaissairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio tai mikä tahansa muu samanaikainen sairaus, joka tutkijan arvion mukaan tekisi tutkittavan sopimattoman tähän tutkimukseen.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisten 12 kuukauden aikana, tai hänellä on dokumentoitu kliinisesti vakava autoimmuunisairaus tai oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita. Poikkeuksia ovat henkilöt, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia. Bronkodilaattoreiden tai paikallisten steroidi-injektioiden ajoittainen käyttö ei ole poissuljettua. Korvaushoito (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona. Autoimmuunidiagnoosit, joita ei ole mainittu luettelossa, on hyväksyttävä päätutkijan toimesta.
• CBC-eron seulonnassa koehenkilöillä ei saa olla merkittäviä morfologisia poikkeavuuksia MPN/MDS:n tai ALL:n suhteen.
• Koehenkilöillä ei saa olla aiempia myeloidisia pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai lymfoblastinen lymfooma (LBL) tai leukemia (ALL).
• Koehenkilöt, joille on aiemmin tehty kiinteä elinsiirto, eivät ole tukikelpoisia.
• Raskaus tai imetys: Raskaana olevia tai imettäviä naisia ​​ei oteta mukaan tähän tutkimukseen sikiöön liittyvien ja teratogeenisten haittavaikutusten riskin vuoksi, koska vielä ei ole saatavilla tietoa ihmisen sikiö- tai teratogeenisista toksisuudesta.
• On saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- tai anti-CTLA4-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai koinhiboivaan T-solureseptoriin (esim. OX40, CD137).
• Koehenkilöt, jotka ovat saaneet elävää/heikennettyä rokotetta 30 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin tazemetostaatilla tai Orasweetillä.
• Tutkittavat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia, eivät ole kelvollisia.