Таземетостат+Ниво/Ипи при опухолях INI1-Neg/SMARCA4-Def

Критерии включения:

• Диагноз: Гистологически подтвержденные опухоли при постановке диагноза или при рецидиве (в зависимости от обстоятельств):

• Слой А

  • Атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль (ATRT)
  • Другие первичные злокачественные опухоли ЦНС с дефицитом INI1 или SMARCA4 (с одобрения PI)

• Слой Б

  • Злокачественная рабдоидная опухоль (МРТ)
  • Рабдоидная опухоль почки (РТП)
  • Эпителиоидная саркома
  • Хордома (плохо дифференцированная или дедифференцированная)
  • Другие злокачественные опухоли с дефицитом INI1 или SMARCA4 (с одобрения PI)
• Все субъекты должны были пройти оценку опухоли при первоначальном диагнозе или рецидиве, показывающем одно из следующего: потеря INI1, подтвержденная иммуногистохимией (IHC) ИЛИ молекулярное подтверждение потери или мутации биаллельного SMARCB1 (INI1) опухоли, когда INI1 IHC сомнительна или недоступна
• Потеря SMARCA4, подтвержденная IHC ИЛИ молекулярное подтверждение потери или мутации SMARCA4 опухоли (с одобрения PI) Отчеты, подтверждающие эти результаты (включая секвенирование опухоли, если доступно), будут рассмотрены спонсором-исследователем, PI или уполномоченным лицом для утверждения приемлемости до зачисления .
• Статус лечения: все субъекты должны пройти запланированное предварительное лечение своего заболевания для слоев A1 или B1. Субъектам не обязательно иметь рецидив или рефрактерное заболевание, чтобы иметь право на участие в этом протоколе.
• Статус заболевания: Для субъектов, рассматриваемых для слоев A1 или B1, субъекты должны иметь заболевание, поддающееся оценке.
• Для субъектов с рецидивом/резистентностью, рассматриваемых для слоев A2 или B2, субъекты должны иметь измеримое заболевание, как определено RANO для слоя A2 или RECIST v1.1 для слоя B2. См. раздел 11.

• Примечание: следующие заболевания не квалифицируются как измеримые заболевания:

  • злокачественные скопления жидкости (например, асцит, плевральный выпот)
  • инфильтрация костного мозга
  • поражения, обнаруженные только при исследованиях ядерной медицины (например, сканирование костей, галлия или ПЭТ)
  • повышенные опухолевые маркеры в плазме или спинномозговой жидкости
  • ранее облученные поражения, которые не продемонстрировали явного прогрессирования после лучевой терапии
  • лептоменингеальные поражения, не соответствующие требованиям измерения для RANO.
• Для субъектов, рассматриваемых для слоев A3 или B3, субъекты не должны иметь признаков оцениваемого или измеримого заболевания при обследовании или визуализации.
• Предрецидивные субъекты, которые должны быть зачислены в слои A1, B1, A3 или B3, должны быть зачислены в течение 8 недель после завершения предварительной терапии.
• Возраст ≥ 6 месяцев и ≤ 21 года
• Состояние работоспособности по Карновскому ≥ 50% для субъектов в возрасте ≥ 16 лет и статус работоспособности по Лански ≥ 50% для субъектов
• Ожидаемая продолжительность жизни более 2 месяцев.

• Предыдущая терапия: Субъекты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии. Субъекты должны соответствовать следующим минимальным периодам вымывания до первого дня исследуемого лечения:

  • Миелосупрессивная химиотерапия: ≥21 дня после последней дозы миелосупрессивной химиотерапии.
  • Противораковые средства, не обладающие миелосупрессивным действием (например, не связано со снижением количества тромбоцитов или АНК): ≥ 7 дней после последней дозы препарата.
  • Низкомолекулярная биологическая терапия: ≥7 дней после последней дозы немоноклонального биологического агента.
  • Моноклональные антитела: ≥21 дня после последней дозы, и токсичность, связанная с предшествующей терапией антителами, должна быть восстановлена ​​до степени ≤1.
  • Кортикостероиды: если они используются для коррекции нежелательных явлений со стороны иммунной системы, связанных с предшествующей терапией, должно пройти ≥ 14 дней с момента последней дозы кортикостероидов. Субъекты ЦНС, получающие кортикостероиды для облегчения неврологических симптомов, должны находиться в стабильной или уменьшающейся дозе в течение как минимум 7 дней до первого дня исследуемого лечения. Для всех пациентов могут быть одобрены дозы кортикостероидов до 0,12 мг/кг/день в эквиваленте преднизолона после консультации с Главным исследователем. Допустимо лечение местными, ингаляционными или офтальмологическими кортикостероидами.

• Лучевая терапия

  • ≥14 дней после фокальной XRT (малый порт)
  • Должно пройти ≥90 дней после предшествующей ЧМТ, краниоспинальной рентгенографии или при >50% облучении таза
  • ≥42 дней должно пройти, если другое существенное облучение костного мозга
  • С момента последней радионуклидной терапии должно пройти ≥42 дней (например, самария или радия).
  • Миелоидные факторы роста: ≥14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или через 7 дней после короткодействующего фактора роста.
  • Терапия аутологичными стволовыми клетками, аутологичными Т-клетками или другой клеточной терапией: после любой инфузии клеточной терапии должно пройти ≥ 42 дней. Предварительная трансплантация аллогенных стволовых клеток не допускается.
  • Предшествующая терапия ингибиторами EZH2: Субъекты с рецидивирующим/рефрактерным заболеванием (слои A2 и B2) могли ранее получать монопрепарат таземетостат или другие ингибиторы EZH2 на срок до 1 года, но субъекты без предшествующего прогрессирования/рецидива НЕ могли ранее получать какие-либо ингибиторы EZH2.

• Субъекты должны иметь адекватную функцию органов, как определено ниже:

  • Функция костного мозга
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
  • Гемоглобин ≥8 г/дл (можно переливание эритроцитов)
  • Тромбоциты: для субъектов без рецидива (уровни A1, A3, B1 или B3): >75K/мкл, для субъектов с рецидивом заболевания (уровни A2 или B2): >50K/мкл, для всех субъектов: должны быть независимыми от переливания тромбоцитов, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение по крайней мере 7 дней до подтверждения права на участие в общем анализе крови.

• Функция печени

  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница возрастной нормы.
  • АЛТ (SGPT) и AST (SGOT) ≤ 3 x верхняя граница нормы (для целей данного исследования ВГН для АЛТ составляет 45 ЕД/л)

• Функция почек: уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста/пола: Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)

  • Кобели: от 6 месяцев до 1 года - 0,5,1 до < 2 лет - 0,6, от 2 до < 6 лет - 0,8, от 6 до < 10 лет-1, от 10 до < 13 лет-1,2,13 до < 16 лет - 1,5, ≥ 16 лет 1,7
  • Самки: от 6 мес до 1 года - 0,5,1 до < 2 лет - 0,6, от 2 до < 6 лет - 0,8, от 6 до < 10 лет-1, от 10 до < 13 лет-1,2,13 до < 16 лет - 1,4, ≥ 16 лет 1,4 ИЛИ ЖЕ
  • Клиренс креатинина ≥ 70 мл/мин/1,73 m2 для субъектов с уровнем креатинина выше установленной нормы.

• Адекватная функция легких определяется как: отсутствие признаков одышки в покое, отсутствие непереносимости физической нагрузки из-за легочной недостаточности и пульсоксиметрия > 92% при дыхании комнатным воздухом.

  -- Адекватная неврологическая функция определяется как: Субъекты с судорожным расстройством могут быть зачислены, если они принимают противосудорожные препараты и хорошо контролируются. Нарушения нервной системы (CTCAE v5.0), возникшие в результате предшествующей терапии, должны быть ≤ степени 2, за исключением снижения сухожильного рефлекса (DTR). Любой уровень DTR имеет право.

• Отрицательный тест на беременность B-HCG (моча или сыворотка) у женщин детородного возраста.
• Женщины детородного возраста (WOCBP), получающие комбинацию TAZNI, соглашаются соблюдать меры контрацепции в течение 5 месяцев после последней дозы таземетостата, ниволумаба или ипилимумаба.
• Мужчины, получающие комбинацию TAZNI и ведущие половую жизнь с WOCBP, соглашаются соблюдать барьерную контрацепцию в течение 3 месяцев после последней дозы либо таземетостата, ниволумаба, либо ипилимумаба.
• Способность понять и / или готовность субъекта (или родителя или законного представителя, если он несовершеннолетний) дать информированное согласие, документально подтвержденное с использованием утвержденной институциональной процедуры информированного согласия.

Критерий исключения:

• Сопутствующие лекарства
• Субъекты, которые получают любые другие исследуемые агенты или другие противораковые агенты, не имеют права.
• Агенты CYP3A4: Субъекты, которые в настоящее время получают препараты, которые являются сильными или умеренными индукторами или ингибиторами CYP3A4, не подходят. Такие индукторы или ингибиторы CYP3A4 запрещены за 14 дней до первой дозы таземетостата до конца исследования. См. Приложение C для списка агентов. Примечание. Дексаметазон при опухолях ЦНС или метастазах в стабильной или уменьшающейся дозе разрешен до 0,12 мг/кг/день в эквиваленте преднизона.
• Субъекты с известным анамнезом ВИЧ, гепатита В и/или гепатита С (тестирование не требуется в рамках скрининга).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или любое другое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может сделать субъекта неприемлемым для включения в данное исследование.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 12 месяцев, или документально подтвержденное клиническое тяжелое аутоиммунное заболевание в анамнезе, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией являются исключением. Не исключено периодическое применение бронходилататоров или местных инъекций стероидов. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. Аутоиммунные диагнозы, не указанные в списке, должны быть одобрены Главным исследователем.
• При дифференциальном скрининге CBC у субъектов не должно быть каких-либо значительных морфологических аномалий, связанных с MPN / MDS или ALL.
• Субъекты не должны иметь в анамнезе миелоидных злокачественных новообразований, включая миелодиспластический синдром (МДС) или предшествующую историю лимфобластной лимфомы (ЛБЛ) или лейкемии (ОЛЛ).
• Субъекты, которые ранее получили трансплантацию солидных органов, не имеют права.
• Беременность или кормление грудью: Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование из-за риска нежелательных явлений для плода и тератогенных явлений, поскольку пока нет доступной информации о токсичности для плода человека или тератогенной токсичности.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-CTLA4 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, ОХ40, CD137).
• Субъекты, получившие живую/аттенуированную вакцину в течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с таземетостатом или Orasweet.
• Субъекты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.