Tazemetostat+Nivo/Ipi bei INI1-Neg/SMARCA4-Def-Tumoren

Einschlusskriterien:

• Diagnose: Histologisch bestätigte Tumoren bei Diagnose oder Rezidiv (falls zutreffend):

• Schicht A

  • Atypischer teratoider Rhabdoidtumor (ATRT)
  • Andere INI1- oder SMARCA4-defiziente primäre maligne ZNS-Tumoren (mit PI-Zulassung)

• Schicht B

  • Bösartiger rhabdoider Tumor (MRT)
  • Rhabdoider Tumor der Niere (RTK)
  • Epithelioides Sarkom
  • Chordom (schwach differenziert oder dedifferenziert)
  • Andere INI1- oder SMARCA4-defiziente bösartige Tumore (mit PI-Zulassung)
• Bei allen Probanden muss bei der ursprünglichen Diagnose oder dem Rückfall eine Tumorbeurteilung durchgeführt worden sein, die eines der folgenden Anzeichen aufweist: Verlust von INI1, bestätigt durch Immunhistochemie (IHC) ODER molekulare Bestätigung des Verlusts oder der Mutation von biallelischem SMARCB1 (INI1) des Tumors, wenn INI1 IHC nicht eindeutig oder nicht verfügbar ist
• Verlust von SMARCA4, bestätigt durch IHC ODER molekulare Bestätigung des Tumors SMARCA4-Verlust oder -Mutation (mit PI-Genehmigung) Berichte, die diese Befunde bestätigen (einschließlich Tumorsequenzierung, falls verfügbar), werden vom Sponsor-Prüfarzt, PI oder Beauftragten auf Genehmigung der Eignung vor der Aufnahme geprüft .
• Behandlungsstatus: Alle Probanden müssen eine geplante Vorabbehandlung für ihre Krankheit für Strata A1 oder B1 abgeschlossen haben. Die Probanden müssen keinen Rückfall oder eine refraktäre Erkrankung haben, um für dieses Protokoll geeignet zu sein.
• Krankheitsstatus: Für Subjekte, die für die Strata A1 oder B1 in Frage kommen, müssen die Subjekte eine auswertbare Krankheit haben. Hinweis: Leptomeningeale Läsionen/Erkrankungen sind als auswertbare Krankheit zulässig.
• Bei rezidivierten/refraktären Probanden, die für die Stratum A2 oder B2 in Betracht gezogen werden, müssen die Probanden eine messbare Erkrankung haben, wie von RANO für Stratum A2 oder RECIST v1.1 für Stratum B2 definiert. Siehe Abschnitt 11.

• Hinweis: Folgendes gilt nicht als messbare Krankheit:

  • bösartige Flüssigkeitsansammlungen (z. B. Aszites, Pleuraergüsse)
  • Knochenmarkinfiltration
  • Läsionen, die nur durch nuklearmedizinische Studien erkannt wurden (z. B. Knochen-, Gallium- oder PET-Scans)
  • erhöhte Tumormarker im Plasma oder Liquor
  • zuvor bestrahlte Läsionen, die nach der Strahlentherapie keine eindeutige Progression gezeigt haben
  • leptomeningeale Läsionen, die die Messanforderungen für RANO nicht erfüllen.
• Bei Probanden, die für Strata A3 oder B3 in Betracht gezogen werden, dürfen die Probanden keine Hinweise auf eine auswertbare oder messbare Krankheit durch Untersuchung oder Bildgebung haben.
• Prärezidivierende Patienten, die in die Strata A1, B1, A3 oder B3 aufgenommen werden sollen, müssen innerhalb von 8 Wochen nach Abschluss der Vorabtherapie aufgenommen werden
• Alter ≥ 6 Monate und ≤ 21 Jahre
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 50 % für Probanden ≥ 16 Jahre und Lansky-Leistungsstatus ≥ 50 % für Probanden
• Lebenserwartung von mehr als 2 Monaten.

• Vorherige Therapie: Die Probanden müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Antikrebstherapien erholt haben. Die Probanden müssen vor dem ersten Tag der Studienbehandlung die folgenden Mindestauswaschzeiten einhalten:

  • Myelosuppressive Chemotherapie: ≥21 Tage nach der letzten Dosis einer myelosuppressiven Chemotherapie.
  • Antikrebsmittel, von denen nicht bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind (z. nicht verbunden mit reduzierten Thrombozyten- oder ANC-Zahlen): ≥ 7 Tage nach der letzten Dosis des Mittels.
  • Therapie mit niedermolekularen Biologika: ≥7 Tage nach der letzten Dosis eines nicht-monoklonalen Biologikums.
  • Monoklonaler Antikörper: ≥ 21 Tage nach der letzten Dosis und Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad ≤ 1 wiederhergestellt werden.
  • Kortikosteroide: Bei Anwendung zur Beeinflussung von Nebenwirkungen des Immunsystems im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie müssen seit der letzten Kortikosteroiddosis ≥ 14 Tage vergangen sein. ZNS-Patienten, die Kortikosteroide zur Linderung neurologischer Symptome erhalten, müssen mindestens 7 Tage vor dem ersten Tag der Studienbehandlung bei stabilen oder abnehmenden Dosen sein. Für alle Patienten können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt Kortikosteroiddosen von bis zu 0,12 mg/kg/Tag Prednisonäquivalent genehmigt werden. Die Behandlung mit topischen, inhalativen oder ophthalmischen Kortikosteroiden ist akzeptabel.

• Strahlentherapie

  • ≥14 Tage nach fokaler XRT (kleiner Port)
  • ≥90 Tage müssen vergangen sein nach vorherigem SHT, kraniospinaler XRT oder wenn >50% Bestrahlung des Beckens
  • ≥42 Tage müssen verstrichen sein, wenn eine andere erhebliche Knochenmarkbestrahlung erfolgt ist
  • Seit der letzten Radionuklidtherapie müssen ≥42 Tage vergangen sein (z. Samarium oder Radium).
  • Myeloische Wachstumsfaktoren: ≥ 14 Tage nach der letzten Dosis des langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Neulasta) oder 7 Tage nach kurzwirksamem Wachstumsfaktor.
  • Autologe Stammzelltherapie, autologe T-Zell- oder andere Zelltherapie: Nach jeder Zelltherapie-Infusion müssen ≥ 42 Tage vergangen sein. Eine vorherige allogene Stammzelltransplantation ist nicht zulässig.
  • Vorherige Therapie mit EZH2-Inhibitoren: Patienten mit rezidivierender/refraktärer Erkrankung (Strata A2 und B2) haben möglicherweise zuvor Tazemetostat als Monotherapie oder andere EZH2-Inhibitoren für bis zu 1 Jahr erhalten, aber Patienten ohne vorherige Progression/Rückfall haben möglicherweise KEINE vorherigen EZH2-Inhibitoren erhalten.

• Die Probanden müssen über eine angemessene Organfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Funktion des Knochenmarks
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Hämoglobin ≥8 g/dl (kann Erythrozytentransfusionen erhalten)
  • Thrombozyten: Für Patienten ohne Rückfall (Strata A1, A3, B1 oder B3): >75.000/uL, Für Patienten mit rezidivierter Erkrankung (Strata A2 oder B2): >50.000/uL, Für alle Patienten: müssen unabhängig von einer Thrombozytentransfusion sein, definiert als keine Thrombozytentransfusion für mindestens 7 Tage vor dem CBC, der die Eignung dokumentiert.

• Leberfunktion

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Altersnormalwerts.
  • ALT (SGPT) und AST (SGOT) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für ALT 45 U/L)

• Nierenfunktion: Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt: Maximales Serumkreatinin (mg/dL)

  • Männlich: 6 Monate bis 1 Jahr-0,5,1 bis < 2 Jahre-0,6, 2 bis < 6 Jahre-0,8, 6 bis < 10 Jahre-1, 10 bis < 13 Jahre-1.2,13 bis < 16 Jahre- 1,5, ≥ 16 Jahre 1,7
  • Weiblich: 6 Monate bis 1 Jahr-0,5,1 bis < 2 Jahre-0,6, 2 bis < 6 Jahre-0,8, 6 bis < 10 Jahre-1, 10 bis < 13 Jahre-1.2,13 bis < 16 Jahre- 1.4, ≥ 16 Jahre1.4 ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥ 70 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.

• Ausreichende Lungenfunktion definiert als: Keine Anzeichen von Ruhedyspnoe, keine Belastungsintoleranz aufgrund von Lungeninsuffizienz und eine Pulsoximetrie > 92 % beim Atmen von Raumluft.

  - Angemessene neurologische Funktion, definiert als: Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie Antikonvulsiva einnehmen und gut eingestellt sind. Erkrankungen des Nervensystems (CTCAE v5.0), die aus einer vorherigen Therapie resultieren, müssen ≤ Grad 2 sein, mit Ausnahme des verminderten Sehnenreflexes (DTR). Jeder DTR-Grad ist förderfähig.

• Negativer B-HCG-Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) bei Frauen im gebärfähigen Alter.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die die TAZNI-Kombination erhalten, verpflichten sich, für einen Zeitraum von 5 Monaten nach der letzten Dosis von entweder Tazemetostat, Nivolumab oder Ipilimumab an der Empfängnisverhütung festzuhalten
• Männer, die die TAZNI-Kombination erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind, verpflichten sich, für einen Zeitraum von 3 Monaten nach der letzten Dosis von entweder Tazemetostat, Nivolumab oder Ipilimumab an der Barriere-Kontrazeption festzuhalten.
• Fähigkeit zu verstehen und/oder die Bereitschaft des Probanden (oder der Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter, falls minderjährig), eine Einverständniserklärung abzugeben, dokumentiert durch ein institutionell genehmigtes Einverständnisverfahren.

Ausschlusskriterien:

• Begleitmedikation
• Patienten, die andere Prüfsubstanzen oder andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• CYP3A4-Mittel: Patienten, die derzeit Medikamente erhalten, die starke oder mäßige Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Solche Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sind ab 14 Tage vor der ersten Dosis von Tazemetostat bis zum Ende der Studie verboten. Eine Liste der Agenten finden Sie in Anhang C. Hinweis: Dexamethason bei ZNS-Tumoren oder -Metastasen ist bei stabiler oder abnehmender Dosis bis zu 0,12 mg/kg/Tag Prednison-Äquivalent erlaubt.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von HIV, Hepatitis B und/oder Hepatitis C (kein Test als Teil des Screenings erforderlich).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder jede andere gleichzeitige Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes das Subjekt für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen würde.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 12 Monaten eine systemische Behandlung erfordert hat, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Ausnahmen sind Personen mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter. Die intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen sind nicht ausgeschlossen. Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen. Nicht aufgeführte Autoimmundiagnosen müssen vom Hauptprüfarzt genehmigt werden.
• Beim Screening von CBC-Differentialen dürfen die Probanden keine signifikanten morphologischen Anomalien in Bezug auf MPN/MDS oder ALL aufweisen.
• Die Probanden dürfen keine Vorgeschichte von myeloischen Malignomen haben, einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder Vorgeschichte von lymphoblastischem Lymphom (LBL) oder Leukämie (ALL).
• Personen, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Schwangerschaft oder Stillzeit: Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund des Risikos von fötalen und teratogenen unerwünschten Ereignissen nicht in diese Studie aufgenommen, da noch keine Informationen über fötale oder teratogene Toxizitäten beim Menschen vorliegen.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA4-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. OX40, CD137).
• Probanden, die Lebend-/attenuierten Impfstoff innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten haben.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Tazemetostat oder Orasweet zurückzuführen sind.
• Probanden, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt.