Tazemetostat+Nivo/Ipi w guzach INI1-Neg/SMARCA4-Def

Kryteria przyjęcia:

• Diagnoza: Histologicznie potwierdzone nowotwory w chwili rozpoznania lub nawrotu (w zależności od przypadku):

• Warstwa A

  • Atypowy teratoidalny guz rabdoidalny (ATRT)
  • Inne pierwotne nowotwory złośliwe OUN z niedoborem INI1 lub SMARCA4 (za zgodą PI)

• Warstwa B

  • Złośliwy guz rabdoidalny (MRT)
  • Rabdoidalny guz nerki (RTK)
  • Mięsak nabłonkowaty
  • Chordoma (słabo zróżnicowany lub odróżnicowany)
  • Inne nowotwory złośliwe z niedoborem INI1 lub SMARCA4 (z aprobatą PI)
• Wszyscy pacjenci musieli mieć ocenę guza w momencie pierwotnego rozpoznania lub nawrót, wykazującą jedno z poniższych: Utrata INI1 potwierdzona immunohistochemicznie (IHC) LUB molekularne potwierdzenie utraty lub mutacji biallelicznego SMARCB1 (INI1) guza, gdy INI1 IHC jest niejednoznaczny lub niedostępny
• Utrata SMARCA4 potwierdzona przez IHC LUB potwierdzenie molekularne utraty lub mutacji SMARCA4 w guzie (za zgodą PI) Raporty potwierdzające te wyniki (w tym sekwencjonowanie guza, jeśli jest dostępne) zostaną przejrzane przez Badacza sponsora, PI lub osobę wyznaczoną w celu zatwierdzenia kwalifikowalności przed włączeniem .
• Status leczenia: wszyscy pacjenci muszą ukończyć zaplanowane z góry leczenie swojej choroby dla warstwy A1 lub B1. Pacjenci nie muszą mieć nawrotu lub choroby opornej na leczenie, aby kwalifikować się do tego protokołu.
• Status choroby: W przypadku pacjentów branych pod uwagę w warstwach A1 lub B1, pacjenci muszą mieć chorobę dającą się ocenić. Uwaga: Zmiany/choroba opon mózgowo-rdzeniowych są dozwolone jako choroba podlegająca ocenie.
• W przypadku pacjentów z nawrotem choroby/opornych na leczenie branych pod uwagę w warstwach A2 lub B2, pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z definicją RANO dla warstwy A2 lub RECIST v1.1 dla warstwy B2. Patrz rozdział 11.

• Uwaga: następujące nie kwalifikują się jako mierzalna choroba:

  • zbiorniki płynu złośliwego (np. wodobrzusze, wysięk opłucnowy)
  • naciek szpiku kostnego
  • zmiany wykryte tylko w badaniach medycyny nuklearnej (np. skany kości, galu lub PET)
  • podwyższone markery nowotworowe w osoczu lub płynie mózgowo-rdzeniowym
  • zmiany wcześniej napromieniane, które nie wykazały wyraźnej progresji po radioterapii
  • zmiany opon mózgowo-rdzeniowych, które nie spełniają wymagań pomiaru dla RANO.
• W przypadku pacjentów branych pod uwagę w warstwach A3 lub B3, pacjenci nie mogą mieć żadnych dowodów na dającą się ocenić lub zmierzyć chorobę za pomocą badania lub obrazowania.
• Pacjenci z nawrotami choroby, którzy mają zostać włączeni do warstw A1, B1, A3 lub B3, muszą zostać włączeni w ciągu 8 tygodni od zakończenia wstępnej terapii
• Wiek ≥ 6 miesięcy i ≤ 21 lat
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 50% dla pacjentów w wieku ≥16 lat i stan sprawności Lansky'ego ≥ 50% dla pacjentów
• Oczekiwana długość życia powyżej 2 miesięcy.

• Wcześniejsza terapia: Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrych toksycznych skutków wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych. Uczestnicy muszą spełnić następujące minimalne okresy wymywania przed pierwszym dniem badanego leczenia:

  • Chemioterapia mielosupresyjna: ≥21 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej.
  • Leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, czy mają działanie mielosupresyjne (np. niezwiązane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub ANC): ≥ 7 dni po ostatniej dawce leku.
  • Terapia biologiczna drobnocząsteczkowa: ≥7 dni po ostatniej dawce niemonoklonalnego środka biologicznego.
  • Przeciwciała monoklonalne: ≥21 dni po ostatniej dawce, a stopień toksyczności związany z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi zostać cofnięty do stopnia ≤1.
  • Kortykosteroidy: jeśli są stosowane w celu modyfikacji immunologicznych działań niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, od ostatniej dawki kortykosteroidu musi upłynąć ≥ 14 dni. Pacjenci z ośrodkowym układem nerwowym otrzymujący kortykosteroidy w celu złagodzenia objawów neurologicznych muszą otrzymywać stabilne lub zmniejszające się dawki przez co najmniej 7 dni przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania. Dla wszystkich pacjentów po konsultacji z głównym badaczem można zatwierdzić dawki kortykosteroidów do 0,12 mg/kg mc./dobę równoważne prednizonowi. Dopuszczalne jest leczenie kortykosteroidami miejscowymi, wziewnymi lub do oczu.

• Radioterapia

  • ≥14 dni po ogniskowym XRT (mały port)
  • ≥90 dni musi upłynąć od wcześniejszego TBI, czaszkowo-rdzeniowego XRT lub jeśli >50% naświetlania miednicy
  • Musi upłynąć ≥42 dni, jeśli inne istotne napromieniowanie szpiku kostnego
  • ≥42 dni muszą upłynąć od ostatniej terapii radioizotopowej (np. samar lub rad).
  • Mieloidalne czynniki wzrostu: ≥14 dni po ostatniej dawce długo działającego czynnika wzrostu (np. Neulasta) lub 7 dni po podaniu krótko działającego czynnika wzrostu.
  • Terapia autologicznymi komórkami macierzystymi, autologicznymi komórkami T lub inną terapią komórkową: od każdego wlewu terapii komórkowej muszą upłynąć ≥ 42 dni. Niedopuszczalny jest wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
  • Wcześniejsza terapia inhibitorem EZH2: Osoby z chorobą nawrotową/oporną na leczenie (grupa A2 i B2) mogły wcześniej otrzymywać tazemetostat w monoterapii lub inne inhibitory EZH2 przez okres do 1 roku, ale osoby bez wcześniejszej progresji/nawrotu mogły NIE otrzymywać wcześniej żadnych inhibitorów EZH2.

• Osoby badane muszą mieć odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Funkcja szpiku kostnego
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1000/ul
  • Hemoglobina ≥8 g/dL (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych)
  • Płytki krwi: Dla pacjentów bez nawrotu choroby (warstwy A1, A3, B1 lub B3): >75K/uL, Dla pacjentów z nawrotem choroby (A2 lub B2): >50K/uL, Dla wszystkich pacjentów: musi być niezależny od transfuzji płytek krwi, zdefiniowana jako nieotrzymująca transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed kwalifikacją do udokumentowania morfologii krwi.

• Czynność wątroby

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy dla wieku.
  • ALT (SGPT) i AST (SGOT) ≤ 3 x górna granica normy (na potrzeby tego badania GGN dla ALT wynosi 45 j./l)

• Czynność nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób: Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

  • Psy: od 6 miesięcy do 1 roku -0,5,1 do < 2 lat-0,6, od 2 do < 6 lat-0,8, 6 do < 10 lat-1, 10 do < 13 lat-1,2,13 do < 16 lat- 1,5, ≥ 16 lat 1.7
  • Suczka: od 6 miesięcy do 1 roku -0,5,1 do < 2 lat-0,6, od 2 do < 6 lat-0,8, 6 do < 10 lat-1, 10 do < 13 lat-1,2,13 do < 16 lat- 1,4, ≥ 16 lat 1,4 LUB
  • Klirens kreatyniny ≥ 70 ml/min/1,73 m2 dla osób ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.

• Odpowiednia czynność płuc zdefiniowana jako: Brak oznak duszności spoczynkowej, brak nietolerancji wysiłku z powodu niewydolności płuc i pulsoksymetrii > 92% podczas oddychania powietrzem pokojowym.

  -- Odpowiednia funkcja neurologiczna zdefiniowana jako: Pacjenci z zaburzeniami napadowymi mogą być włączeni, jeśli przyjmują leki przeciwdrgawkowe i są dobrze kontrolowani. Zaburzenia układu nerwowego (CTCAE v5.0) wynikające z wcześniejszego leczenia muszą mieć stopień ≤ 2., z wyjątkiem osłabienia odruchu ścięgnistego (DTR). Kwalifikuje się każdy stopień DTR.

• Negatywny wynik testu ciążowego B-HCG (z moczu lub surowicy) u kobiet w wieku rozrodczym.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) otrzymujące kombinację TAZNI zgadzają się przestrzegać antykoncepcji przez okres 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki tazemetostatu, niwolumabu lub ipilimumabu
• Mężczyźni otrzymujący kombinację TAZNI i aktywni seksualnie z WOCBP zgodzą się stosować antykoncepcję mechaniczną przez okres 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki tazemetostatu, niwolumabu lub ipilimumabu.
• Zdolność zrozumienia i/lub gotowość podmiotu (lub rodzica lub przedstawiciela prawnego, jeśli jest niepełnoletni) do wyrażenia świadomej zgody, udokumentowana przy użyciu zatwierdzonej przez instytucję procedury świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Leki towarzyszące
• Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane środki lub inne środki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się.
• Czynniki CYP3A4: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki, które są silnymi lub umiarkowanymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, nie kwalifikują się. Takie induktory lub inhibitory CYP3A4 są zabronione od 14 dni przed podaniem pierwszej dawki tazemetostatu do końca badania. Zobacz Dodatek C, aby zapoznać się z listą agentów. Uwaga: Deksametazon w przypadku guzów OUN lub przerzutów, w stałej lub malejącej dawce, jest dozwolony w dawce do 0,12 mg/kg mc./dobę równoważnej prednizonowi.
• Osoby ze znaną historią HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu B i/lub wirusowego zapalenia wątroby typu C (badanie nie jest wymagane jako część badań przesiewowych).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja lub jakakolwiek inna współistniejąca choroba, która w ocenie badacza uczyniłaby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub środków immunosupresyjnych. Wyjątkiem są osoby z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą. Przerywane stosowanie leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie jest wykluczone. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Rozpoznania autoimmunologiczne niewymienione na liście muszą zostać zatwierdzone przez głównego badacza.
• Podczas badania różnicowego CBC u pacjentów nie mogą występować żadne znaczące nieprawidłowości morfologiczne dotyczące MPN/MDS lub ALL.
• Pacjenci nie mogą mieć w przeszłości żadnych nowotworów szpiku złośliwego, w tym zespołu mielodysplastycznego (MDS) ani chłoniaka limfoblastycznego (LBL) lub białaczki (ALL).
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządów miąższowych, nie kwalifikują się.
• Ciąża lub karmienie piersią: Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i teratogennych działań niepożądanych, ponieważ nie ma jeszcze dostępnych informacji dotyczących toksyczności dla płodu lub teratogenności u ludzi.
• Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-CTLA4 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. OX40, CD137).
• Osoby, które otrzymały żywą / atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do tazemetostatu lub Orasweet.
• Osoby, które w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się.