INI1-Neg/SMARCA4-Def 腫瘍におけるタゼメトスタット + Nivo/Ipi

包含基準:

• 診断: 診断時または再発時に組織学的に確認された腫瘍 (該当する場合):

• 層A

  • 非定型奇形性ラブドイド腫瘍（ATRT）
  • その他の INI1 または SMARCA4 欠損の原発性 CNS 悪性腫瘍 (PI 承認済み)

• 層 B

  • 悪性ラブドイド腫瘍 (MRT)
  • 腎臓のラブドイド腫瘍（RTK）
  • 類上皮肉腫
  • 脊索腫（低分化または脱分化）
  • その他の INI1 または SMARCA4 欠損の悪性腫瘍 (PI 承認済み)
• すべての被験者は、最初の診断時または再発時に以下のいずれかを示す腫瘍評価を受けている必要があります。
• -IHCによって確認されたSMARCA4の喪失または腫瘍SMARCA4の喪失または突然変異の分子的確認（PI承認あり） これらの所見を確認するレポート（利用可能な場合は腫瘍シーケンシングを含む）は、登録前の適格性の承認のために、治験責任医師、PI、または被指名人によって審査されます.
• 治療状況：すべての被験者は、層A1またはB1の疾患に対して計画された事前治療を完了している必要があります。 被験者は、このプロトコルの対象となるために再発または難治性疾患を患っている必要はありません。
• 疾患の状態: 層 A1 または B1 で検討中の被験者の場合、被験者は評価可能な疾患にかかっている必要があります。注: 軟髄膜病変/疾患は評価可能な疾患として許可されます。
• 階層 A2 または B2 の検討中の再発/難治性の被験者の場合、被験者は、階層 A2 の RANO または階層 B2 の RECIST v1.1 によって定義された測定可能な疾患を持っている必要があります。 セクション 11 を参照してください。

• 注：以下は測定可能な疾患として適格ではありません：

  • 悪性液体の集まり（腹水、胸水など）
  • 骨髄浸潤
  • 核医学研究（例：骨、ガリウム、または PET スキャン）によってのみ検出される病変
  • 血漿またはCSF中の腫瘍マーカーの上昇
  • 放射線療法後の明確な進行を示さなかった、以前に照射された病変
  • RANO の測定要件を満たさない軟髄膜病変。
• 層A3またはB3の検討中の被験者については、被験者は、検査または画像検査によって評価可能または測定可能な疾患の証拠を持っていてはなりません。
• -階層A1、B1、A3、またはB3に登録される再発前の被験者は、前払い療法の完了から8週間以内に登録する必要があります
• 年齢 6 か月以上 21 歳以下
• -16歳以上の被験者のカルノフスキーパフォーマンスステータス≧50％、および被験者のランスキーパフォーマンスステータス≧50％
• 2か月以上の平均余命。

• 以前の治療: 被験者は、以前のすべての抗がん治療による急性毒性の影響から完全に回復している必要があります。 被験者は、研究治療の初日の前に、次の最低ウォッシュアウト期間を満たす必要があります。

  • -骨髄抑制化学療法：骨髄抑制化学療法の最後の投与から21日以上。
  • 骨髄抑制作用があることが知られていない抗がん剤（例： 血小板数または ANC 数の減少とは関連していない): 薬剤の最終投与から 7 日以上経過している。
  • -低分子生物学的療法：非モノクローナル生物学的製剤の最後の投与から7日以上。
  • モノクローナル抗体：最後の投与から21日以上経過しており、以前の抗体療法に関連する毒性はグレード1以下に回復する必要があります。
  • コルチコステロイド：以前の治療に関連する免疫有害事象を修正するために使用する場合、コルチコステロイドの最後の投与から14日以上経過している必要があります。 神経学的症状の軽減のためにコルチコステロイドを投与されているCNS被験者は、研究治療の初日の少なくとも7日前から安定した用量または減少した用量でなければなりません。 すべての患者に対して、最大 0.12 mg/kg/日のプレドニゾン相当のコルチコステロイド用量が、治験責任医師との協議後に承認される場合があります。 局所、吸入、または眼科用コルチコステロイドによる治療は許容されます。

• 放射線治療

  • フォーカルXRT（スモールポート）の14日以上後
  • -以前のTBI、頭蓋脊髄XRT、または骨盤の> 50％照射から90日以上経過している必要があります
  • -他の実質的な骨髄照射がある場合、42日以上経過している必要があります
  • 最後の放射性核種治療から 42 日以上経過している必要があります (例: サマリウムまたはラジウム)。
  • 骨髄増殖因子：長時間作用型増殖因子の最終投与から14日以上（例： Neulasta) または短時間作用型成長因子の 7 日後。
  • 自家幹細胞療法、自家T細胞、またはその他の細胞療法：細胞療法の注入後、42日以上経過している必要があります。 以前の同種幹細胞移植は許可されていません。
  • 以前のEZH2阻害剤療法：再発/難治性疾患（層A2およびB2）の被験者は、以前に単剤タゼメトスタットまたは他のEZH2阻害剤を最大1年間受けた可能性がありますが、以前の進行/再発のない被験者は、以前のEZH2阻害剤を受けていない可能性があります。

• 被験者は、以下に定義する適切な臓器機能を持っている必要があります。

  • 骨髄機能
  • -絶対好中球数≥1,000 / uL
  • ヘモグロビン≧8g/dL（赤血球輸血を受ける可能性あり）
  • 血小板：再発していない被験者（層A1、A3、B1またはB3）の場合：> 75K / uL、疾患が再発した被験者（層A2またはB2）の場合：> 50K / uL、すべての被験者の場合：血小板輸血に依存しない必要があります。 CBCが適格性を文書化する前に、少なくとも7日間血小板輸血を受けていないと定義されています。

• 肝機能

  • 総ビリルビン≤1.5 x 年齢の正常上限。
  • -ALT (SGPT) および AST (SGOT) ≤ 3 x 通常の上限 (この研究の目的のために、ALT の ULN は 45 U/L です)

• 腎機能: 以下の年齢/性別に基づく血清クレアチニン: 最大血清クレアチニン (mg/dL)

  • 男性：6ヶ月～1歳-0.5,1 2年未満-0.6、2年から6年未満-0.8、 6歳から10歳未満-1、10歳から13歳未満-1.2,13 16歳未満 - 1.5、16歳以上 1.7
  • 女性：6ヶ月～1歳-0.5,1 2年未満-0.6、2年から6年未満-0.8、 6歳から10歳未満-1、10歳から13歳未満-1.2,13 16歳未満～1.4、16歳以上1.4 また
  • クレアチニンクリアランス≧70mL/分/1.73 施設の正常値を超えるクレアチニンレベルの被験者の場合はm2。

• 適切な肺機能とは次のように定義されます: 安静時の呼吸困難の証拠なし、肺機能不全による運動不耐症なし、室内空気呼吸中のパルスオキシメトリー > 92%。

  -- 次のように定義された適切な神経機能: -以前の治療に起因する神経系障害（CTCAE v5.0）は、腱反射の低下（DTR）を除いて、グレード2以下でなければなりません。 DTRのグレードは問いません。

• -出産の可能性のある女性の陰性B-HCG妊娠検査（尿または血清）。
• TAZNI 併用療法を受けている妊娠可能な女性 (WOCBP) は、タゼメトスタット、ニボルマブ、またはイピリムマブのいずれかの最終投与後 5 か月間、避妊を遵守することに同意します。
• TAZNI の併用を受けており、WOCBP で性的に活発な男性は、タゼメトスタット、ニボルマブ、またはイピリムマブのいずれかの最終投与後 3 か月間、バリア避妊法を順守することに同意します。
• -インフォームドコンセントを提供する被験者（または親または法定代理人、未成年者の場合）の理解能力および/または意欲。機関が承認したインフォームドコンセント手順を使用して文書化。

除外基準:

• 併用薬
• -他の治験薬または他の抗がん剤を受けている被験者は適格ではありません。
• -CYP3A4エージェント：現在、CYP3A4の強力または中程度の誘導剤または阻害剤である薬物を投与されている被験者は適格ではありません。 CYP3A4のそのような誘導剤または阻害剤は、タゼメトスタットの初回投与の14日前から研究の終わりまで禁止されています。 エージェントのリストについては、付録 C を参照してください。 注：中枢神経系の腫瘍または転移に対するデキサメタゾンは、安定または漸減用量で、0.12mg/kg/日のプレドニゾン当量まで許容されます。
• -HIV、B型肝炎、および/またはC型肝炎の既知の病歴を持つ被験者（スクリーニングの一部として検査は必要ありません）。
• -進行中または活動性の感染症またはその他の併発疾患を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患 研究者の判断により、被験者をこの研究への登録に不適切にする。
• -ステロイドを必要とする（非感染性）肺臓炎の病歴があるか、現在肺臓炎を患っています。
• -過去12か月以内に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患がある、または臨床的に重度の自己免疫疾患の記録された病歴、または全身ステロイドまたは免疫抑制剤を必要とする症候群。 白斑または解決された小児喘息/アトピーの被験者は例外です。 気管支拡張剤または局所ステロイド注射の断続的な使用は除外されません。 補充療法（例： 副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。 リストされていない自己免疫疾患の診断は、治験責任医師の承認が必要です。
• CBC鑑別のスクリーニングでは、被験者はMPN / MDSまたはALLに関連する重大な形態学的異常を持ってはなりません。
• 被験者は、骨髄異形成症候群（MDS）を含む骨髄性悪性腫瘍の既往歴、またはリンパ芽球性リンパ腫（LBL）または白血病（ALL）の既往歴があってはなりません。
• -以前に固形臓器移植を受けたことがある被験者は適格ではありません。
• 妊娠中または授乳中：妊娠中または授乳中の女性は、胎児および催奇形性の有害事象のリスクがあるため、この研究には参加しません。ヒトの胎児または催奇形性毒性に関する情報はまだ入手できないためです。
• -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、または抗CTLA4剤、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例： OX40、CD137)。
• -試験治療の初回投与から30日以内に生/弱毒化ワクチンを接種した被験者。
• -タゼメトスタットまたはオラススイートと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• 治験責任医師の意見では、研究の安全性モニタリング要件を順守できない可能性がある被験者は適格ではありません。