Tazemetostat+Nivo/Ipi bij INI1-Neg/SMARCA4-Def-tumoren

Inclusiecriteria:

• Diagnose: Histologisch bevestigde tumoren bij diagnose of bij terugval (indien van toepassing):

• Laag A

  • Atypische Teratoïde Rhabdoïde Tumor (ATRT)
  • Andere INI1- of SMARCA4-deficiënte primaire CZS-kwaadaardige tumoren (met PI-goedkeuring)

• Stratum B

  • Kwaadaardige rhabdoïde tumor (MRT)
  • Rhabdoïde tumor van de nier (RTK)
  • Epithelioïde sarcoom
  • Chordoma (slecht gedifferentieerd of gededifferentieerd)
  • Andere INI1- of SMARCA4-deficiënte kwaadaardige tumoren (met PI-goedkeuring)
• Bij alle proefpersonen moet de tumor zijn beoordeeld bij de oorspronkelijke diagnose of een terugval die een van de volgende aantoont: verlies van INI1 bevestigd door immunohistochemie (IHC) OF moleculaire bevestiging van tumor bi-allelisch SMARCB1 (INI1) verlies of mutatie wanneer INI1 IHC twijfelachtig of niet beschikbaar is
• Verlies van SMARCA4 bevestigd door IHC OF moleculaire bevestiging van tumor SMARCA4 verlies of mutatie (met PI-goedkeuring) Rapporten die deze bevindingen bevestigen (inclusief tumorsequencing indien beschikbaar) zullen worden beoordeeld door de sponsor-onderzoeker, PI of aangewezen persoon voor goedkeuring van geschiktheid voorafgaand aan inschrijving .
• Behandelingsstatus: Alle proefpersonen moeten de geplande voorafgaande behandeling voor hun ziekte voor strata A1 of B1 hebben voltooid. Proefpersonen hoeven geen recidief te hebben of een refractaire ziekte te hebben om in aanmerking te komen voor dit protocol.
• Ziektestatus: Voor proefpersonen die in aanmerking komen voor strata A1 of B1, moeten proefpersonen een evalueerbare ziekte hebben Opmerking: Leptomeningeale laesies/ziekte zijn toegestaan ​​als evalueerbare ziekte.
• Voor recidiverende/refractaire proefpersonen die worden overwogen voor strata A2 of B2, moeten proefpersonen een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RANO voor stratum A2 of RECIST v1.1 voor stratum B2. Zie paragraaf 11.

• Let op: de volgende kwalificeren niet als meetbare ziekte:

  • kwaadaardige vochtophopingen (bijv. ascites, pleurale effusies)
  • beenmerginfiltratie
  • laesies die alleen worden gedetecteerd door nucleair geneeskundig onderzoek (bijv. bot-, gallium- of PET-scans)
  • verhoogde tumormarkers in plasma of CSF
  • eerder bestraalde laesies die geen duidelijke progressie vertoonden na bestralingstherapie
  • leptomeningeale laesies die niet voldoen aan de meetvereisten voor RANO.
• Voor proefpersonen die worden overwogen voor strata A3 of B3, mogen proefpersonen geen bewijs hebben van evalueerbare of meetbare ziekte door onderzoek of beeldvorming.
• Patiënten met pre-recidief die worden ingeschreven in strata A1, B1, A3 of B3 moeten binnen 8 weken na voltooiing van de voorafgaande therapie worden ingeschreven
• Leeftijd ≥ 6 maanden en ≤ 21 jaar
• Karnofsky-prestatiestatus ≥ 50% voor proefpersonen ≥16 jaar en Lansky-prestatiestatus ≥ 50% voor proefpersonen
• Levensverwachting van meer dan 2 maanden.

• Eerdere therapie: proefpersonen moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën. Proefpersonen moeten vóór de eerste dag van de onderzoeksbehandeling aan de volgende minimale wash-out-perioden voldoen:

  • Myelosuppressieve chemotherapie: ≥21 dagen na de laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie.
  • Middelen tegen kanker waarvan niet bekend is dat ze myelosuppressief zijn (bijv. niet geassocieerd met verlaagd aantal bloedplaatjes of ANC): ≥ 7 dagen na de laatste dosis van het middel.
  • Biologische therapie met kleine moleculen: ≥7 dagen na de laatste dosis van een niet-monoklonaal biologisch middel.
  • Monoklonaal antilichaam: ≥21 dagen na de laatste dosis, en toxiciteit gerelateerd aan eerdere antilichaamtherapie moet zijn hersteld tot graad ≤1.
  • Corticosteroïden: indien gebruikt om immuunbijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapie te wijzigen, moeten er ≥ 14 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis corticosteroïden. CZS-patiënten die corticosteroïden krijgen voor verlichting van neurologische symptomen moeten gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dag van de studiebehandeling een stabiele of afnemende dosis hebben. Voor alle patiënten kunnen corticosteroïddoses tot 0,12 mg/kg/dag prednison-equivalent worden goedgekeurd na overleg met de hoofdonderzoeker. Behandeling met topische, inhalatie- of oftalmische corticosteroïden is acceptabel.

• Radiotherapie

  • ≥14 dagen na focale XRT (kleine poort)
  • ≥90 dagen moeten zijn verstreken na eerdere TBI, craniospinale XRT of als >50% bestraling van het bekken
  • Bij andere substantiële beenmergbestraling moet ≥42 dagen zijn verstreken
  • Er moeten ≥42 dagen zijn verstreken sinds de laatste radionuclidetherapie (bijv. samarium of radium).
  • Myeloïde groeifactoren: ≥14 dagen na de laatste dosis langwerkende groeifactor (bijv. Neulasta) of 7 dagen na kortwerkende groeifactor.
  • Autologe stamceltherapie, autologe T-cel of andere cellulaire therapie: ≥ 42 dagen moeten zijn verstreken na een infusie van cellulaire therapie. Voorafgaande allogene stamceltransplantatie is niet toegestaan.
  • Eerdere behandeling met EZH2-remmers: Proefpersonen met recidiverende/refractaire ziekte (strata A2 en B2) hebben mogelijk eerder tot 1 jaar alleen tazemetostat of andere EZH2-remmers gekregen, maar proefpersonen zonder eerdere progressie/recidief hebben mogelijk GEEN eerdere EZH2-remmers gekregen.

• Onderwerpen moeten een adequate orgaanfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Beenmergfunctie
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/uL
  • Hemoglobine ≥8 g/dL (kan RBC-transfusies krijgen)
  • Bloedplaatjes: Voor proefpersonen zonder recidief (Strata A1, A3, B1 of B3): >75 K/uL, Voor proefpersonen met recidiverende ziekte (Strata A2 of B2): >50 K/uL Voor alle proefpersonen: moet onafhankelijk zijn van bloedplaatjestransfusie, gedefinieerd als het niet ontvangen van een bloedplaatjestransfusie gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan CBC die geschiktheid documenteert.

• Leverfunctie

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal voor leeftijd.
  • ALAT (SGPT) en ASAT (SGOT) ≤ 3 x bovengrens van normaal (voor dit onderzoek is de ULN voor ALAT 45 E/L)

• Nierfunctie: Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt: Maximale serumcreatinine (mg/dl)

  • Man: 6 maanden tot 1 jaar - 0,5,1 tot < 2 jaar - 0,6, 2 tot < 6 jaar - 0,8, 6 tot < 10 jaar-1, 10 tot < 13 jaar-1.2,13 tot < 16 jaar - 1,5, ≥ 16 jaar 1,7
  • Vrouw: 6 maanden tot 1 jaar - 0,5,1 tot < 2 jaar - 0,6, 2 tot < 6 jaar - 0,8, 6 tot < 10 jaar-1, 10 tot < 13 jaar-1.2,13 tot < 16 jaar - 1,4, ≥ 16 jaar 1.4 OF
  • Creatinineklaring ≥ 70 ml/min/1,73 m2 voor proefpersonen met een creatininegehalte boven de institutionele norm.

• Adequate longfunctie gedefinieerd als: geen bewijs van kortademigheid in rust, geen inspanningsintolerantie als gevolg van onvoldoende longfunctie en een pulsoximetrie > 92% bij het inademen van kamerlucht.

  -- Adequate neurologische functie gedefinieerd als: Proefpersonen met convulsies kunnen worden ingeschreven als ze anticonvulsiva gebruiken en goed onder controle zijn. Zenuwstelselaandoeningen (CTCAE v5.0) als gevolg van eerdere therapie moeten ≤ Graad 2 zijn, met uitzondering van verminderde peesreflex (DTR). Elke graad van DTR komt in aanmerking.

• Negatieve B-HCG-zwangerschapstest (urine of serum) bij vrouwen die zwanger kunnen worden.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die de TAZNI-combinatie krijgen, stemmen ermee in anticonceptie te volgen gedurende een periode van 5 maanden na de laatste dosis tazemetostat, nivolumab of ipilimumab
• Mannen die de TAZNI-combinatie krijgen en die seksueel actief zijn met WOCBP, zullen ermee instemmen zich te houden aan barrière-anticonceptie gedurende een periode van 3 maanden na de laatste dosis tazemetostat, nivolumab of ipilimumab.
• Het vermogen om te begrijpen en/of de bereidheid van de proefpersoon (of ouder of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien minderjarig) om geïnformeerde toestemming te geven, gedocumenteerd met behulp van een institutioneel goedgekeurde procedure voor geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige medicijnen
• Proefpersonen die andere onderzoeksagentia of andere middelen tegen kanker krijgen, komen niet in aanmerking.
• CYP3A4-agentia: proefpersonen die momenteel geneesmiddelen krijgen die sterke of matige inductoren of remmers van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking. Dergelijke inductoren of remmers van CYP3A4 zijn verboden vanaf 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat tot het einde van het onderzoek. Zie bijlage C voor een lijst met middelen. Opmerking: Dexamethason voor CZS-tumoren of -metastasen, in een stabiele of afnemende dosis, is toegestaan ​​tot 0,12 mg/kg/dag prednison-equivalenten.
• Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van hiv, hepatitis B en/of hepatitis C (testen zijn niet vereist als onderdeel van de screening).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of enige andere gelijktijdige ziekte die naar het oordeel van de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 12 maanden, of een gedocumenteerde geschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Proefpersonen met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen zijn uitzonderingen. Intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties zijn niet uitgesloten. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. Auto-immuundiagnoses die niet worden vermeld, moeten worden goedgekeurd door de hoofdonderzoeker.
• Bij screening op CBC-differentiaal mogen proefpersonen geen significante morfologische afwijkingen hebben met betrekking tot MPN/MDS of ALL.
• Proefpersonen mogen geen voorgeschiedenis hebben van myeloïde maligniteiten, waaronder myelodysplastisch syndroom (MDS) of lymfoblastisch lymfoom (LBL) of leukemie (ALL).
• Proefpersonen die eerder een solide-orgaantransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking.
• Zwangerschap of borstvoeding: Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zullen niet deelnemen aan dit onderzoek vanwege het risico op foetale en teratogene bijwerkingen, aangezien er nog geen informatie beschikbaar is over menselijke foetale of teratogene toxiciteit.
• eerder is behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-CTLA4-middel of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. OX40, CD137).
• Proefpersonen die binnen 30 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een levend/verzwakt vaccin hebben gekregen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als tazemetostat of Orasweet.
• Proefpersonen die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsmonitoring van het onderzoek, komen niet in aanmerking.