Tazemetostat+Nivo/Ipi nei tumori INI1-Neg/SMARCA4-Def

Criterio di inclusione:

• Diagnosi: tumori istologicamente confermati alla diagnosi o alla recidiva (a seconda dei casi):

• Strato A

  • Tumore rabdoide teratoide atipico (ATRT)
  • Altri tumori maligni primari del sistema nervoso centrale con deficit di INI1 o SMARCA4 (con approvazione PI)

• Strato B

  • Tumore rabdoide maligno (MRT)
  • Tumore rabdoide del rene (RTK)
  • Sarcoma epitelioide
  • Cordoma (scarsamente differenziato o de-differenziato)
  • Altri tumori maligni carenti di INI1 o SMARCA4 (con approvazione PI)
• Tutti i soggetti devono aver avuto una valutazione del tumore alla diagnosi originale o recidiva che mostri uno dei seguenti: Perdita di INI1 confermata dall'immunoistochimica (IHC) OPPURE conferma molecolare della perdita o mutazione di SMARCB1 bi-allelico tumorale (INI1) quando INI1 IHC è equivoco o non disponibile
• Perdita di SMARCA4 confermata da IHC OPPURE conferma molecolare della perdita o mutazione del tumore SMARCA4 (con approvazione PI) I rapporti che confermano questi risultati (incluso il sequenziamento del tumore se disponibile) saranno esaminati dallo Sponsor-Investigatore, PI o designato per l'approvazione dell'idoneità prima dell'arruolamento .
• Stato del trattamento: tutti i soggetti devono aver completato il trattamento anticipato pianificato per la loro malattia per gli strati A1 o B1. I soggetti non devono avere ricadute o avere una malattia refrattaria per essere idonei per questo protocollo.
• Stato della malattia: per i soggetti presi in considerazione per gli strati A1 o B1, i soggetti devono avere una malattia valutabile Nota: le lesioni/malattie leptomeningee sono consentite come malattia valutabile.
• Per i soggetti recidivanti/refrattari presi in considerazione per gli strati A2 o B2, i soggetti devono avere una malattia misurabile come definito da RANO per lo strato A2 o RECIST v1.1 per lo strato B2. Vedere la sezione 11.

• Nota: quanto segue non si qualifica come malattia misurabile:

  • raccolte di fluidi maligni (ad esempio, ascite, versamenti pleurici)
  • infiltrazione del midollo osseo
  • lesioni rilevate solo da studi di medicina nucleare (ad esempio, scansioni ossee, al gallio o PET)
  • marcatori tumorali elevati nel plasma o nel liquido cerebrospinale
  • lesioni precedentemente irradiate che non hanno mostrato una chiara progressione dopo la radioterapia
  • lesioni leptomeningee che non soddisfano i requisiti di misurazione per RANO.
• Per i soggetti presi in considerazione per gli strati A3 o B3, i soggetti non devono avere evidenza di malattia valutabile o misurabile mediante esame o imaging.
• I soggetti pre-ricorrenti da arruolare negli strati A1, B1, A3 o B3 devono essere arruolati entro 8 settimane dal completamento della terapia iniziale
• Età ≥ 6 mesi e ≤ 21 anni
• Karnofsky performance status ≥ 50% per i soggetti di età ≥16 anni e Lansky performance status ≥ 50% per i soggetti
• Aspettativa di vita superiore a 2 mesi.

• Terapia precedente: i soggetti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali. I soggetti devono soddisfare i seguenti periodi minimi di interruzione prima del primo giorno di trattamento dello studio:

  • Chemioterapia mielosoppressiva: ≥21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva.
  • Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi (ad es. non associato a conta piastrinica ridotta o ANC): ≥ 7 giorni dopo l'ultima dose dell'agente.
  • Terapia biologica con piccole molecole: ≥7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico non monoclonale.
  • Anticorpo monoclonale: ≥21 giorni dopo l'ultima dose e la tossicità correlata alla precedente terapia anticorpale deve essere riportata al Grado ≤1.
  • Corticosteroidi: se utilizzati per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi ≥ 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide. I soggetti del SNC che ricevono corticosteroidi per il sollievo dei sintomi neurologici devono essere a dosi stabili o decrescenti per almeno 7 giorni prima del primo giorno del trattamento in studio. Per tutti i pazienti, le dosi di corticosteroidi fino a 0,12 mg/kg/die di prednisone equivalente possono essere approvate previa consultazione con il ricercatore principale. Il trattamento con corticosteroidi topici, inalatori o oftalmici è accettabile.

• Radioterapia

  • ≥14 giorni dopo XRT focale (piccolo porto)
  • Devono essere trascorsi ≥90 giorni dopo un precedente trauma cranico, XRT craniospinale o se >50% di irradiazione del bacino
  • Devono essere trascorsi ≥42 giorni in caso di altra irradiazione sostanziale del midollo osseo
  • Devono essere trascorsi ≥42 giorni dall'ultima terapia con radionuclidi (ad es. samario o radio).
  • Fattori di crescita mieloidi: ≥14 giorni dopo l'ultima dose di fattore di crescita ad azione prolungata (ad es. Neulasta) o 7 giorni dopo il fattore di crescita ad azione rapida.
  • Terapia con cellule staminali autologhe, cellule T autologhe o altra terapia cellulare: devono essere trascorsi ≥ 42 giorni dopo qualsiasi infusione di terapia cellulare. Il precedente trapianto di cellule staminali allogeniche non è consentito.
  • Precedente terapia con inibitori EZH2: i soggetti con malattia recidivante/refrattaria (strati A2 e B2) possono aver ricevuto in precedenza tazemetostat come singolo agente o altri inibitori EZH2 fino a 1 anno, ma i soggetti senza precedente progressione/recidiva potrebbero NON aver ricevuto alcun precedente inibitore EZH2.

• I soggetti devono avere un'adeguata funzione d'organo come definito di seguito:

  • Funzione del midollo osseo
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/uL
  • Emoglobina ≥8 g/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi)
  • Piastrine: per soggetti non recidivati ​​(strati A1, A3, B1 o B3): >75K/uL, per soggetti con malattia recidivante (strati A2 o B2): >50K/uL, per tutti i soggetti: devono essere indipendenti dalla trasfusione piastrinica, definito come non aver ricevuto una trasfusione di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'emocromo che ne documenta l'idoneità.

• Funzione epatica

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma per l'età.
  • ALT (SGPT) e AST (SGOT) ≤ 3 x limite superiore della norma (ai fini di questo studio, l'ULN per ALT è 45 U/L)

• Funzionalità renale: una creatinina sierica basata su età/sesso come segue: Creatinina sierica massima (mg/dL)

  • Maschio: da 6 mesi a 1 anno-0,5,1 a <2 anni-0,6, da 2 a <6 anni-0,8, da 6 a < 10 anni-1, da 10 a < 13 anni-1.2,13 a < 16 anni- 1.5, ≥ 16 anni 1.7
  • Femmina: da 6 mesi a 1 anno-0.5,1 a <2 anni-0,6, da 2 a <6 anni-0,8, da 6 a < 10 anni-1, da 10 a < 13 anni-1.2,13 a < 16 anni- 1.4, ≥ 16 anni1.4 O
  • Clearance della creatinina ≥ 70 ml/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.

• Adeguata funzione polmonare definita come: nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio a causa di insufficiente polmonare e pulsossimetria > 92% mentre si respira aria ambiente.

  -- Adeguata funzione neurologica definita come: I soggetti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti e ben controllati. I disturbi del sistema nervoso (CTCAE v5.0) derivanti da una precedente terapia devono essere di grado ≤ 2, ad eccezione della diminuzione del riflesso tendineo (DTR). È ammissibile qualsiasi grado di DTR.

• Test di gravidanza B-HCG negativo (urina o siero) nelle donne in età fertile.
• Le donne in età fertile (WOCBP) che ricevono la combinazione TAZNI accettano di aderire alla contraccezione per un periodo di 5 mesi dopo l'ultima dose di tazemetostat, nivolumab o ipilimumab
• Gli uomini che ricevono la combinazione TAZNI e che sono sessualmente attivi con WOCBP accetteranno di aderire alla contraccezione di barriera per un periodo di 3 mesi dopo l'ultima dose di tazemetostat, nivolumab o ipilimumab.
• Capacità di comprensione e/o disponibilità del soggetto (o genitore o legale rappresentante, se minorenne) a fornire il consenso informato, documentato attraverso una procedura di consenso informato istituzionalmente approvata.

Criteri di esclusione:

• Farmaci concomitanti
• I soggetti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali o altri agenti antitumorali non sono idonei.
• Agenti del CYP3A4: i soggetti che stanno attualmente ricevendo farmaci che sono induttori o inibitori forti o moderati del CYP3A4 non sono idonei. Tali induttori o inibitori del CYP3A4 sono proibiti da 14 giorni prima della prima dose di tazemetostat fino alla fine dello studio. Vedere l'Appendice C per un elenco di agenti. Nota: il desametasone per i tumori o le metastasi del SNC, a una dose stabile o decrescente, è consentito fino a 0,12 mg/kg/die equivalenti di prednisone.
• Soggetti con una storia nota di HIV, epatite B e/o epatite C (test non richiesti come parte dello screening).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o qualsiasi altra malattia concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il soggetto non idoneo per l'arruolamento in questo studio.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 12 mesi, o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Fanno eccezione i soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta. L'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non è escluso. Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. Le diagnosi autoimmuni non elencate devono essere approvate dal Principal Investigator.
• Allo screening dell'emocromo differenziale, i soggetti non devono presentare anomalie morfologiche significative relative a MPN/MDS o ALL.
• I soggetti non devono avere alcuna precedente storia di neoplasie mieloidi, inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS) o precedente storia di linfoma linfoblastico (LBL) o leucemia (ALL).
• I soggetti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono ammissibili.
• Gravidanza o allattamento: le donne in gravidanza o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni poiché non sono ancora disponibili informazioni sulla tossicità fetale umana o teratogena.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA4 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (ad es. OX40, CD137).
• - Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo/attenuato entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a tazemetostat o Orasweet.
• I soggetti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di soddisfare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili.