Tazemetostat+Nivo/Ipi i INI1-Neg/SMARCA4-Def-tumörer

Inklusionskriterier:

• Diagnos: Histologiskt bekräftade tumörer vid diagnos eller återfall (i förekommande fall):

• Stratum A

  • Atypisk teratoid rhabdoidtumör (ATRT)
  • Andra maligna primära CNS-tumörer med brist på INI1- eller SMARCA4 (med PI-godkännande)

• Stratum B

  • Malign rhabdoidtumör (MRT)
  • Rhabdoid tumör i njuren (RTK)
  • Epiteloid sarkom
  • Chordom (dåligt differentierat eller de-differentierat)
  • Andra INI1- eller SMARCA4-defekta maligna tumörer (med PI-godkännande)
• Alla försökspersoner måste ha genomgått tumörbedömning vid ursprunglig diagnos eller återfall som visar något av följande: Förlust av INI1 bekräftad av immunhistokemi (IHC) ELLER molekylär bekräftelse av tumörbiallelisk SMARCB1 (INI1) förlust eller mutation när INI1 IHC är tvetydig eller otillgänglig
• Förlust av SMARCA4 bekräftad av IHC ELLER molekylär bekräftelse av tumör SMARCA4 förlust eller mutation (med PI-godkännande) Rapporter som bekräftar dessa fynd (inklusive tumörsekvensering om tillgänglig) kommer att granskas av sponsor-utredaren, PI eller utsedd för godkännande av behörighet före registrering .
• Behandlingsstatus: Alla försökspersoner måste ha genomfört planerad förhandsbehandling för sin sjukdom för strata A1 eller B1. Försökspersoner behöver inte ha återfall eller ha refraktär sjukdom för att vara berättigade till detta protokoll.
• Sjukdomsstatus: För försökspersoner som övervägs för strata A1 eller B1, måste försökspersoner ha evaluerbar sjukdom. Obs: Leptomeningeala lesioner/sjukdomar är tillåtna som evaluerbar sjukdom.
• För återfallande/refraktära försökspersoner som övervägs för stratum A2 eller B2, måste försökspersoner ha en mätbar sjukdom enligt definitionen av RANO för stratum A2 eller RECIST v1.1 för stratum B2. Se avsnitt 11.

• Obs: följande kvalificerar inte som mätbar sjukdom:

  • maligna vätskeansamlingar (t.ex. ascites, pleurautgjutning)
  • benmärgsinfiltration
  • lesioner endast upptäckts av nuklearmedicinska studier (t.ex. ben-, gallium- eller PET-skanningar)
  • förhöjda tumörmarkörer i plasma eller CSF
  • tidigare bestrålade lesioner som inte har visat tydlig progression efter strålbehandling
  • leptomeningeala lesioner som inte uppfyller mätkraven för RANO.
• För ämnen som övervägs för strata A3 eller B3, får försökspersonerna inte ha några bevis på evaluerbar eller mätbar sjukdom genom undersökning eller bildbehandling.
• Pre-recidiverande försökspersoner som ska skrivas in i strata A1, B1, A3 eller B3 måste registreras inom 8 veckor efter avslutad förhandsbehandling
• Ålder ≥ 6 månader och ≤ 21 år
• Karnofsky prestationsstatus ≥ 50 % för försökspersoner ≥ 16 år och Lansky prestationsstatus ≥ 50 % för försökspersoner
• Förväntad livslängd på mer än 2 månader.

• Tidigare terapi: Försökspersonerna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi. Försökspersonerna måste uppfylla följande minsta uttvättningsperioder före första dagen av studiebehandlingen:

  • Myelosuppressiv kemoterapi: ≥21 dagar efter den sista dosen av myelosuppressiv kemoterapi.
  • Anticancermedel som inte är kända för att vara myelosuppressiva (t. inte associerat med minskat antal trombocyter eller ANC): ≥ 7 dagar efter den sista dosen av medlet.
  • Biologisk behandling med små molekyler: ≥7 dagar efter den sista dosen av ett icke-monoklonalt biologiskt medel.
  • Monoklonal antikropp: ≥21 dagar efter den sista dosen och toxicitet relaterad till tidigare antikroppsbehandling måste återställas till grad ≤1.
  • Kortikosteroider: Om de används för att modifiera immunbiverkningar relaterade till tidigare behandling, måste ≥ 14 dagar ha förflutit sedan senaste kortikosteroiddos. CNS-patienter som får kortikosteroider för neurologisk symtomlindring måste ha stabila eller minskande doser i minst 7 dagar före den första dagen av studiebehandlingen. För alla patienter kan kortikosteroiddoser på upp till 0,12 mg/kg/dag prednisonekvivalenter godkännas efter samråd med huvudutredaren. Behandling med topikal, inhalerad eller oftalmisk kortikosteroid är acceptabel.

• Strålbehandling

  • ≥14 dagar efter fokal XRT (liten port)
  • ≥90 dagar måste ha förflutit efter tidigare TBI, kraniospinal XRT eller om >50 % bestrålning av bäckenet
  • ≥42 dagar måste ha förflutit om annan betydande benmärgsstrålning
  • ≥42 dagar måste ha gått sedan senaste radionuklidbehandling (t. samarium eller radium).
  • Myeloid tillväxtfaktorer: ≥14 dagar efter den sista dosen av långverkande tillväxtfaktor (t.ex. Neulasta) eller 7 dagar efter kortverkande tillväxtfaktor.
  • Autolog stamcellsterapi, autolog T-cell eller annan cellterapi: ≥ 42 dagar måste ha förflutit efter någon cellterapiinfusion. Tidigare allogen stamcellstransplantation är inte tillåten.
  • Tidigare behandling med EZH2-hämmare: Patienter med återfall/refraktär sjukdom (strata A2 och B2) kan tidigare ha fått tazemetostat eller andra EZH2-hämmare i upp till 1 år, men försökspersoner utan tidigare progression/återfall kan INTE ha fått några tidigare EZH2-hämmare.

• Försökspersoner måste ha adekvat organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Benmärgsfunktion
  • Absolut antal neutrofiler ≥1 000/uL
  • Hemoglobin ≥8 g/dL (kan få RBC-transfusioner)
  • Trombocyter: För icke-återfallande försökspersoner (strata A1, A3, B1 eller B3): >75K/uL, för försökspersoner med återfallande sjukdom (strata A2 eller B2): >50K/uL, För alla försökspersoner: måste vara oberoende av blodplättstransfusion, definieras som att inte ha fått en blodplättstransfusion på minst 7 dagar före CBC som dokumenterar berättigande.

• Leverfunktion

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns för ålder.
  • ALAT (SGPT) och ASAT (SGOT) ≤ 3 x övre normalgräns (för syftet med denna studie är ULN för ALAT 45 U/L)

• Njurfunktion: Ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande: Maximalt serumkreatinin (mg/dL)

  • Man: 6 månader till 1 år-0,5,1 till < 2 år-0,6, 2 till < 6 år-0,8, 6 till < 10 år-1, 10 till < 13 år-1.2,13 till < 16 år- 1,5, ≥ 16 år 1,7
  • Kvinna: 6 månader till 1 år-0,5,1 till < 2 år-0,6, 2 till < 6 år-0,8, 6 till < 10 år-1, 10 till < 13 år-1.2,13 till < 16 år- 1,4, ≥ 16 år1,4 ELLER
  • Kreatininclearance ≥ 70 ml/min/1,73 m2 för försökspersoner med kreatininnivåer över institutionell normal.

• Tillräcklig lungfunktion definieras som: Inga tecken på dyspné i vila, ingen träningsintolerans på grund av lunginsufficiens och en pulsoximetri > 92 % vid andning av rumsluft.

  -- Adekvat neurologisk funktion definieras som: Patienter med anfallsstörning kan skrivas in om de får antikonvulsiva och välkontrollerade. Störningar i nervsystemet (CTCAE v5.0) till följd av tidigare behandling måste vara ≤ grad 2, med undantag för minskad senreflex (DTR). Alla betyg av DTR är kvalificerade.

• Negativt B-HCG-graviditetstest (urin eller serum) hos kvinnor i fertil ålder.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som får TAZNI-kombinationen samtycker till att använda preventivmedel under en period av 5 månader efter den sista dosen av antingen tazemetostat, nivolumab eller ipilimumab
• Män som får TAZNI-kombinationen och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att gå med på att följa barriärpreventivmedel under en period av 3 månader efter den sista dosen av antingen tazemetostat, nivolumab eller ipilimumab.
• Förmåga att förstå och/eller viljan hos försökspersonen (eller förälder eller juridiskt auktoriserad representant, om minderårig) att ge informerat samtycke, dokumenterat med hjälp av ett institutionellt godkänt förfarande för informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Samtidig medicinering
• Försökspersoner som får andra undersökningsmedel eller andra anticancermedel är inte berättigade.
• CYP3A4-medel: Försökspersoner som för närvarande får läkemedel som är starka eller måttliga inducerare eller hämmare av CYP3A4 är inte kvalificerade. Sådana inducerare eller hämmare av CYP3A4 är förbjudna från 14 dagar före den första dosen av tazemetostat till slutet av studien. Se bilaga C för en lista över agenter. Obs: Dexametason för CNS-tumörer eller metastaser, i en stabil eller minskande dos, tillåts upp till 0,12 mg/kg/dag prednisonekvivalenter.
• Försökspersoner med en känd historia av HIV, hepatit B och/eller hepatit C (testning krävs inte som en del av screening).
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller någon annan samtidig sjukdom som enligt utredarens bedömning skulle göra försökspersonen olämplig för inskrivning i denna studie.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 12 månaderna, eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel. Personer med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn är undantag. Intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner är inte uteslutet. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling. Autoimmuna diagnoser som inte är listade måste godkännas av huvudutredaren.
• Vid screening av CBC-skillnad får försökspersoner inte ha några signifikanta morfologiska avvikelser avseende MPN/MDS eller ALL.
• Försökspersoner får inte ha någon tidigare historia av myeloida maligniteter, inklusive myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller tidigare lymfoblastiskt lymfom (LBL) eller leukemi (ALL).
• Försökspersoner som tidigare har fått solida organtransplantationer är inte berättigade.
• Graviditet eller amning: Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att delta i denna studie på grund av risker för foster- och teratogena biverkningar eftersom det ännu inte finns någon tillgänglig information om humant foster eller teratogena toxiciteter.
• Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- eller anti-CTLA4-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t. OX40, CD137).
• Försökspersoner som har fått levande/försvagat vaccin inom 30 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som tazemetostat eller Orasweet.
• Försökspersoner som, enligt utredarens uppfattning, kanske inte kan uppfylla undersökningens krav på säkerhetsövervakning är inte behöriga.