Tazemetostat+Nivo/Ipi i INI1-Neg/SMARCA4-Def tumorer

Inklusionskriterier:

• Diagnose: Histologisk bekræftede tumorer ved diagnose eller ved tilbagefald (alt efter behov):

• Stratum A

  • Atypisk teratoid rhabdoid tumor (ATRT)
  • Andre INI1- eller SMARCA4-deficiente maligne primære CNS-tumorer (med PI-godkendelse)

• Stratum B

  • Ondartet rhabdoid tumor (MRT)
  • Rhabdoid tumor i nyren (RTK)
  • Epithelioid sarkom
  • Chordoma (dårligt differentieret eller de-differentieret)
  • Andre INI1- eller SMARCA4-deficiente maligne tumorer (med PI-godkendelse)
• Alle forsøgspersoner skal have haft tumorvurdering ved den oprindelige diagnose eller tilbagefald, der viser en af ​​følgende: Tab af INI1 bekræftet af immunhistokemi (IHC) ELLER molekylær bekræftelse af tumor bi-allel SMARCB1 (INI1) tab eller mutation, når INI1 IHC er tvetydig eller utilgængelig
• Tab af SMARCA4 bekræftet af IHC ELLER molekylær bekræftelse af tumor SMARCA4-tab eller -mutation (med PI-godkendelse) Rapporter, der bekræfter disse fund (inklusive tumorsekventering, hvis tilgængelig) vil blive gennemgået af sponsor-investigator, PI eller udpeget for godkendelse af berettigelse før tilmelding .
• Behandlingsstatus: Alle forsøgspersoner skal have gennemført planlagt forhåndsbehandling for deres sygdom for strata A1 eller B1. Forsøgspersoner behøver ikke at have fået tilbagefald eller have refraktær sygdom for at være berettiget til denne protokol.
• Sygdomsstatus: For forsøgspersoner under overvejelse for strata A1 eller B1 skal forsøgspersoner have evaluerbar sygdom. Bemærk: Leptomeningeale læsioner/sygdom er tilladt som evaluerbar sygdom.
• For recidiverende/refraktære forsøgspersoner under overvejelse for strata A2 eller B2, skal forsøgspersoner have målbar sygdom som defineret af RANO for stratum A2 eller RECIST v1.1 for stratum B2. Se afsnit 11.

• Bemærk: følgende kvalificeres ikke som målbar sygdom:

  • maligne væskeansamlinger (f.eks. ascites, pleurale effusioner)
  • knoglemarvsinfiltration
  • læsioner kun opdaget ved nuklearmedicinske undersøgelser (f.eks. knogle-, gallium- eller PET-scanninger)
  • forhøjede tumormarkører i plasma eller CSF
  • tidligere bestrålede læsioner, der ikke har vist tydelig progression efter strålebehandling
  • leptomeningeale læsioner, der ikke opfylder målekravene for RANO.
• For emner under overvejelse for strata A3 eller B3, må forsøgspersoner ikke have bevis for evaluerbar eller målbar sygdom ved undersøgelse eller billeddiagnostik.
• Præ-tilbagevendende forsøgspersoner, der skal tilmeldes strata A1, B1, A3 eller B3, skal tilmeldes inden for 8 uger efter afslutningen af ​​forhåndsbehandlingen
• Alder ≥ 6 måneder og ≤ 21 år
• Karnofsky præstationsstatus ≥ 50 % for forsøgspersoner ≥ 16 år og Lansky præstationsstatus ≥ 50 % for forsøgspersoner
• Forventet levetid på mere end 2 måneder.

• Forudgående terapi: Forsøgspersonerne skal være helt restituerede efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancerbehandling. Forsøgspersoner skal opfylde følgende minimumsudvaskningsperioder før første dag af undersøgelsesbehandling:

  • Myelosuppressiv kemoterapi: ≥21 dage efter den sidste dosis myelosuppressiv kemoterapi.
  • Anticancermidler, der ikke vides at være myelosuppressive (f. ikke forbundet med reduceret trombocyt- eller ANC-tal): ≥ 7 dage efter sidste dosis af midlet.
  • Biologisk behandling med små molekyler: ≥7 dage efter den sidste dosis af et ikke-monoklonalt biologisk middel.
  • Monoklonalt antistof: ≥21 dage efter sidste dosis og toksicitet relateret til tidligere antistofbehandling skal genfindes til grad ≤1.
  • Kortikosteroider: Hvis de bruges til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået ≥ 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid. CNS-personer, der får kortikosteroider til neurologisk symptomlindring, skal have stabile eller faldende doser i mindst 7 dage før den første dag af undersøgelsesbehandlingen. For alle patienter kan kortikosteroiddoser på op til 0,12 mg/kg/dag prednisonækvivalent godkendes efter samråd med den primære investigator. Behandling med topisk, inhaleret eller oftalmisk kortikosteroid er acceptabel.

• Strålebehandling

  • ≥14 dage efter fokal XRT (lille port)
  • ≥90 dage skal være gået efter tidligere TBI, kraniospinal XRT eller hvis >50 % bestråling af bækken
  • ≥42 dage skal være gået, hvis anden væsentlig knoglemarvsbestråling
  • ≥42 dage skal være gået siden sidste radionuklidbehandling (f. samarium eller radium).
  • Myeloid vækstfaktorer: ≥14 dage efter den sidste dosis af langtidsvirkende vækstfaktor (f.eks. Neulasta) eller 7 dage efter korttidsvirkende vækstfaktor.
  • Autolog stamcelleterapi, autolog T-celle eller anden cellulær terapi: ≥ 42 dage skal være forløbet efter enhver cellulær terapiinfusion. Tidligere allogen stamcelletransplantation er ikke tilladt.
  • Tidligere behandling med EZH2-hæmmere: Individer med recidiverende/refraktær sygdom (strata A2 og B2) kan tidligere have modtaget tazemetostat som enkeltstof eller andre EZH2-hæmmere i op til 1 år, men forsøgspersoner uden forudgående progression/tilbagefald har muligvis IKKE fået nogen tidligere EZH2-hæmmere.

• Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

  • Knoglemarvsfunktion
  • Absolut neutrofiltal ≥1.000/uL
  • Hæmoglobin ≥8 g/dL (kan modtage RBC-transfusioner)
  • Blodplader: For ikke-tilbagefaldende forsøgspersoner (Strata A1, A3, B1 eller B3): >75K/uL, For forsøgspersoner med recidiverende sygdom (Strata A2 eller B2): >50K/uL, For alle forsøgspersoner: skal være trombocyttransfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget en blodpladetransfusion i mindst 7 dage før CBC, der dokumenterer berettigelse.

• Leverfunktion

  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse for alder.
  • ALT (SGPT) og AST (SGOT) ≤ 3 x øvre normalgrænse (til formålet med denne undersøgelse er ULN for ALT 45 U/L)

• Nyrefunktion: Et serumkreatinin baseret på alder/køn som følger: Maksimal serumkreatinin (mg/dL)

  • Mand: 6 måneder til 1 år-0,5,1 til < 2 år-0,6, 2 til < 6 år-0,8, 6 til < 10 år-1, 10 til < 13 år-1.2,13 til < 16 år- 1,5, ≥ 16 år 1,7
  • Kvinde: 6 måneder til 1 år-0,5,1 til < 2 år-0,6, 2 til < 6 år-0,8, 6 til < 10 år-1, 10 til < 13 år-1.2,13 til < 16 år- 1,4, ≥ 16 år1.4 ELLER
  • Kreatininclearance ≥ 70 ml/min/1,73 m2 for forsøgspersoner med kreatininniveauer over institutionel normal.

• Tilstrækkelig lungefunktion defineret som: Ingen tegn på dyspnø i hvile, ingen træningsintolerance på grund af pulmonal utilstrækkelig og en pulsoximetri > 92 %, mens der indåndes rumluft.

  -- Tilstrækkelig neurologisk funktion defineret som: Personer med krampeanfald kan blive indskrevet, hvis de er på antikonvulsiva og velkontrollerede. Nervesystemets lidelser (CTCAE v5.0) som følge af tidligere behandling skal være ≤ grad 2, med undtagelse af nedsat senerefleks (DTR). Enhver karakter af DTR er berettiget.

• Negativ B-HCG graviditetstest (urin eller serum) hos kvinder i den fødedygtige alder.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), der får TAZNI-kombinationen, accepterer at følge prævention i en periode på 5 måneder efter den sidste dosis af enten tazemetostat, nivolumab eller ipilimumab
• Mænd, der får TAZNI-kombinationen, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil acceptere at følge barriereprævention i en periode på 3 måneder efter den sidste dosis af enten tazemetostat, nivolumab eller ipilimumab.
• Evne til at forstå og/eller forsøgspersonens (eller forælder eller juridisk autoriseret repræsentant, hvis mindreårig) vilje til at give informeret samtykke, dokumenteret ved hjælp af en institutionelt godkendt procedure for informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig medicinering
• Forsøgspersoner, der modtager andre undersøgelsesmidler eller andre anti-cancermidler, er ikke kvalificerede.
• CYP3A4-midler: Forsøgspersoner, der i øjeblikket får lægemidler, der er stærke eller moderate inducere eller hæmmere af CYP3A4, er ikke kvalificerede. Sådanne inducere eller hæmmere af CYP3A4 er forbudte fra 14 dage før den første dosis af tazemetostat til slutningen af ​​undersøgelsen. Se appendiks C for en liste over agenter. Bemærk: Dexamethason til CNS-tumorer eller metastaser, i en stabil eller faldende dosis, er tilladt op til 0,12 mg/kg/dag prednisonækvivalenter.
• Personer med en kendt anamnese med HIV, hepatitis B og/eller hepatitis C (test ikke påkrævet som en del af screeningen).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller enhver anden samtidig sygdom, som efter investigatorens vurdering ville gøre emnet uegnet til at blive tilmeldt denne undersøgelse.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 12 måneder, eller en dokumenteret historie med klinisk alvorlig autoimmun sygdom eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen er undtagelser. Intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner er ikke udelukket. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Autoimmune diagnoser, der ikke er anført, skal godkendes af den primære efterforsker.
• Ved screening af CBC-differentiel må forsøgspersoner ikke have nogen signifikante morfologiske abnormiteter vedrørende MPN/MDS eller ALL.
• Forsøgspersoner må ikke have tidligere haft myeloide maligniteter, herunder myelodysplastisk syndrom (MDS) eller tidligere lymfoblastisk lymfom (LBL) eller leukæmi (ALL).
• Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget solid organtransplantation, er ikke berettigede.
• Graviditet eller amning: Gravide eller ammende kvinder vil ikke deltage i denne undersøgelse på grund af risici for føtale og teratogene bivirkninger, da der endnu ikke er tilgængelig information om human føtale eller teratogene toksicitet.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- eller anti-CTLA4-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f. OX40, CD137).
• Forsøgspersoner, der har modtaget levende/svækket vaccine inden for 30 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som tazemetostat eller Orasweet.
• Forsøgspersoner, som efter investigatorens opfattelse muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav, er ikke kvalificerede.