Tazemetostat+Nivo/Ipi i INI1-Neg/SMARCA4-Def-svulster

Inklusjonskriterier:

• Diagnose: Histologisk bekreftede svulster ved diagnose eller ved tilbakefall (alt etter behov):

• Stratum A

  • Atypisk teratoide rhabdoide svulst (ATRT)
  • Andre INI1- eller SMARCA4-mangelfulle maligne primære CNS-svulster (med PI-godkjenning)

• Stratum B

  • Ondartet rhabdoid svulst (MRT)
  • Rhabdoid svulst i nyrene (RTK)
  • Epiteloid sarkom
  • Chordom (dårlig differensiert eller de-differensiert)
  • Andre INI1- eller SMARCA4-mangelfulle ondartede svulster (med PI-godkjenning)
• Alle forsøkspersoner må ha hatt tumorvurdering ved opprinnelig diagnose eller tilbakefall som viser ett av følgende: Tap av INI1 bekreftet av immunhistokjemi (IHC) ELLER molekylær bekreftelse av tumor biallelisk SMARCB1 (INI1) tap eller mutasjon når INI1 IHC er tvetydig eller utilgjengelig
• Tap av SMARCA4 bekreftet av IHC ELLER molekylær bekreftelse av tumor SMARCA4 tap eller mutasjon (med PI-godkjenning) Rapporter som bekrefter disse funnene (inkludert tumorsekvensering hvis tilgjengelig) vil bli gjennomgått av sponsor-etterforskeren, PI eller utpekt for godkjenning av kvalifisering før påmelding .
• Behandlingsstatus: Alle forsøkspersoner må ha fullført planlagt forhåndsbehandling for sin sykdom for strata A1 eller B1. Forsøkspersonene trenger ikke ha tilbakefall eller har refraktær sykdom for å være kvalifisert for denne protokollen.
• Sykdomsstatus: For personer som vurderes for strata A1 eller B1, må forsøkspersonene ha evaluerbar sykdom. Merk: Leptomeningeale lesjoner/sykdom er tillatt som evaluerbar sykdom.
• For tilbakefallende/refraktære forsøkspersoner som vurderes for strata A2 eller B2, må forsøkspersonene ha målbar sykdom som definert av RANO for stratum A2 eller RECIST v1.1 for stratum B2. Se avsnitt 11.

• Merk: følgende kvalifiserer ikke som målbar sykdom:

  • ondartede væskeansamlinger (f.eks. ascites, pleural effusjoner)
  • beinmargsinfiltrasjon
  • lesjoner bare oppdaget av nukleærmedisinske studier (f.eks. bein-, gallium- eller PET-skanninger)
  • forhøyede tumormarkører i plasma eller CSF
  • tidligere bestrålte lesjoner som ikke har vist klar progresjon etter strålebehandling
  • leptomeningeale lesjoner som ikke oppfyller målekravene for RANO.
• For emner som vurderes for strata A3 eller B3, må forsøkspersonene ikke ha bevis for evaluerbar eller målbar sykdom ved undersøkelse eller bildediagnostikk.
• Pre-residiverende forsøkspersoner som skal meldes inn i strata A1, B1, A3 eller B3 må meldes inn innen 8 uker etter fullført forhåndsbehandling
• Alder ≥ 6 måneder og ≤ 21 år
• Karnofsky ytelsesstatus ≥ 50 % for forsøkspersoner ≥ 16 år og Lansky prestasjonsstatus ≥ 50 % for forsøkspersoner
• Forventet levetid på mer enn 2 måneder.

• Tidligere terapi: Forsøkspersonene må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling. Forsøkspersonene må oppfylle følgende minimumsutvaskingsperioder før første dag med studiebehandling:

  • Myelosuppressiv kjemoterapi: ≥21 dager etter siste dose myelosuppressiv kjemoterapi.
  • Antikreftmidler som ikke er kjent for å være myelosuppressive (f. ikke assosiert med redusert antall blodplater eller ANC): ≥ 7 dager etter siste dose av legemidlet.
  • Biologisk småmolekylær behandling: ≥7 dager etter siste dose av et ikke-monoklonalt biologisk middel.
  • Monoklonalt antistoff: ≥21 dager etter siste dose, og toksisitet relatert til tidligere antistoffbehandling må gjenopprettes til grad ≤1.
  • Kortikosteroider: Hvis de brukes til å modifisere immunbivirkninger relatert til tidligere behandling, må det ha gått ≥ 14 dager siden siste dose kortikosteroid. CNS-individer som får kortikosteroider for nevrologisk symptomlindring, må ha stabile eller avtagende doser i minst 7 dager før første dag av studiebehandlingen. For alle pasienter kan kortikosteroiddoser på opptil 0,12 mg/kg/dag prednisonekvivalenter godkjennes etter samråd med hovedetterforskeren. Behandling med topisk, inhalert eller oftalmisk kortikosteroid er akseptabelt.

• Strålebehandling

  • ≥14 dager etter fokal XRT (liten port)
  • ≥90 dager må ha gått etter tidligere TBI, kraniospinal XRT eller hvis >50 % bestråling av bekken
  • ≥42 dager må ha gått hvis annen betydelig benmargsstråling
  • ≥42 dager må ha gått siden siste radionuklidbehandling (f. samarium eller radium).
  • Myeloide vekstfaktorer: ≥14 dager etter siste dose av langtidsvirkende vekstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dager etter korttidsvirkende vekstfaktor.
  • Autolog stamcelleterapi, autolog T-celle eller annen cellulær terapi: ≥ 42 dager må ha gått etter infusjon av celleterapi. Tidligere allogen stamcelletransplantasjon er ikke tillatt.
  • Tidligere behandling med EZH2-hemmere: Personer med residiverende/refraktær sykdom (strata A2 og B2) kan tidligere ha fått tazemetostat som enkeltmiddel eller andre EZH2-hemmere i opptil 1 år, men forsøkspersoner uten tidligere progresjon/tilbakefall kan IKKE ha fått noen tidligere EZH2-hemmere.

• Forsøkspersonene må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

  • Benmargsfunksjon
  • Absolutt nøytrofiltall ≥1000/uL
  • Hemoglobin ≥8 g/dL (kan motta RBC-transfusjoner)
  • Blodplater: For ikke-residiverende individer (Strata A1, A3, B1 eller B3): >75K/uL, For individer med residiverende sykdom (Strata A2 eller B2): >50K/uL, For alle individer: må være blodplatetransfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjon i minst 7 dager før CBC dokumenterer kvalifisering.

• Leverfunksjon

  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense for alder.
  • ALT (SGPT) og AST (SGOT) ≤ 3 x øvre normalgrense (for formålet med denne studien er ULN for ALT 45 U/L)

• Nyrefunksjon: Et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger: Maksimal serumkreatinin (mg/dL)

  • Mann: 6 måneder til 1 år-0,5,1 til < 2 år-0,6, 2 til < 6 år-0,8, 6 til < 10 år-1, 10 til < 13 år-1.2,13 til < 16 år- 1,5, ≥ 16 år 1,7
  • Kvinne: 6 måneder til 1 år-0,5,1 til < 2 år-0,6, 2 til < 6 år-0,8, 6 til < 10 år-1, 10 til < 13 år-1.2,13 til < 16 år- 1,4, ≥ 16 år1.4 ELLER
  • Kreatininclearance ≥ 70 ml/min/1,73 m2 for forsøkspersoner med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.

• Tilstrekkelig lungefunksjon definert som: Ingen tegn på dyspné i hvile, ingen anstrengelsesintoleranse på grunn av pulmonal utilstrekkelig og en pulsoksymetri > 92 % mens du puster inn romluft.

  -- Tilstrekkelig nevrologisk funksjon definert som: Personer med anfallsforstyrrelse kan bli registrert dersom de får krampestillende og godt kontrollert. Forstyrrelser i nervesystemet (CTCAE v5.0) som følge av tidligere behandling må være ≤ grad 2, med unntak av redusert senerefleks (DTR). Enhver karakter av DTR er kvalifisert.

• Negativ B-HCG graviditetstest (urin eller serum) hos kvinner i fertil alder.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) som får TAZNI-kombinasjonen samtykker i å følge prevensjon i en periode på 5 måneder etter siste dose av enten tazemetostat, nivolumab eller ipilimumab
• Menn som får TAZNI-kombinasjonen og som er seksuelt aktive med WOCBP vil godta å følge barriereprevensjon i en periode på 3 måneder etter siste dose av enten tazemetostat, nivolumab eller ipilimumab.
• Evne til å forstå og/eller viljen til forsøkspersonen (eller forelder eller juridisk autorisert representant, hvis mindreårig) til å gi informert samtykke, dokumentert ved hjelp av en institusjonelt godkjent prosedyre for informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidige medisiner
• Forsøkspersoner som mottar andre undersøkelsesmidler eller andre anti-kreftmidler er ikke kvalifisert.
• CYP3A4-midler: Personer som for tiden får legemidler som er sterke eller moderate indusere eller hemmere av CYP3A4, er ikke kvalifisert. Slike induktorer eller hemmere av CYP3A4 er forbudt fra 14 dager før den første dosen av tazemetostat til slutten av studien. Se vedlegg C for en liste over agenter. Merk: Deksametason for CNS-svulster eller metastaser, i en stabil eller avtagende dose, er tillatt opp til 0,12 mg/kg/dag prednisonekvivalenter.
• Personer med en kjent historie med HIV, hepatitt B og/eller hepatitt C (testing er ikke nødvendig som en del av screening).
• Ukontrollert sammenfallende sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon eller annen samtidig sykdom som etter etterforskerens vurdering ville gjøre forsøkspersonen upassende for å delta i denne studien.
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 12 månedene, eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn er unntak. Intermitterende bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner er ikke utelukket. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsbehandling for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling. Autoimmune diagnoser som ikke er oppført, må godkjennes av hovedetterforskeren.
• Ved screening av CBC-differensial må forsøkspersoner ikke ha noen signifikante morfologiske abnormiteter angående MPN/MDS eller ALL.
• Pasienter må ikke ha tidligere hatt myeloide maligniteter, inkludert myelodysplastisk syndrom (MDS) eller tidligere lymfoblastisk lymfom (LBL) eller leukemi (ALL).
• Personer som har mottatt solid organtransplantasjon er ikke kvalifisert.
• Graviditet eller amming: Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien på grunn av risiko for føtale og teratogene bivirkninger, da det ennå ikke er tilgjengelig informasjon om human føtal eller teratogene toksisitet.
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- eller anti-CTLA4-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. OX40, CD137).
• Forsøkspersoner som har mottatt levende / svekket vaksine innen 30 dager etter første dose av studiebehandlingen.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som tazemetostat eller Orasweet.
• Forsøkspersoner som etter etterforskerens oppfatning kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien er ikke kvalifisert.