免疫抑制和 COVID-19 助推器
免疫抑制治疗开始后 COVID-19 免疫增强方案的比较
研究概览
详细说明
目前在免疫抑制人群中接种 SARS-CoV2 疫苗的指南基于有限的证据。 此外，在自身免疫人群中使用 SARS-CoV2 疫苗的指南有些矛盾，2019 年欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 的建议包括建议在可能的情况下在开始免疫抑制之前接种加强疫苗，但最好在自身免疫性疾病发生时接种疫苗不活跃。 在血液学情况下，建议在 B 细胞耗竭疗法之前接种疫苗，例如 利妥昔单抗，或使用后 >6 个月。 虽然这些指南一般是为非活疫苗制定的，但 COVID-19 疫苗的证据几乎完全基于专家意见。 显然，由于临床指南中存在这些差距和不一致，加强疫苗接种的最佳时机是平衡的。 该领域的困难之一是接受各种免疫抑制疗法的患者种类繁多。 因此，我们在设计中采用了务实的“真实世界”方法，重点关注两个广泛的患者群体，这些患者群体根据预先定义的疾病状况和特定治疗进行更具体的分层。
最近研究 COVID-19 疫苗对自身免疫/炎症条件免疫抑制疗法患者反应的数据表明，抗刺突 IgG 的最大妥协发生在接受联合免疫抑制的患者中，特别是包括甲氨蝶呤和其他抗代谢物在内的方案，以及 B 细胞耗竭疗法。 在血液恶性肿瘤患者中，慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的疫苗反应最低。 在接受过骨髓移植的血液恶性肿瘤患者中，移植后 6 个月内接种 COVID-19 疫苗导致 IgG 对疫苗的反应较差，而移植后 6 个月内接种疫苗的患者反应更好。 相比之下，包括整合素抑制剂维多珠单抗或抗 IL-17/23 疗法（在没有同时使用甲氨蝶呤的情况下）在内的其他靶向疗法对初始疫苗方案的反应相对保留。 鉴于现有数据，我们建议研究两个主要免疫抑制患者组的特定人群：第 1 组：血液恶性肿瘤（不包括骨髓移植受者）和自身免疫/炎症性疾病，以及第 2 组：自体和同种异体骨髓移植 (BMT)收件人。 我们将比较即时 COVID-19“加强剂”剂量和延迟 COVID-19“加强剂”之间的差异。 在第 1 组中，“立即”定义为中度至重度免疫抑制开始前，“延迟”定义为中度至重度免疫抑制开始后 6 个月。 对于第 2 组 BMT 患者，当前的国家指南建议接种 3 剂 BMT 前 COVID-19 疫苗，然后在 BMT 后 6 个月接种 3 剂 BMT 后 COVID-19 疫苗。 在第 2 组中，“立即”定义为 BMT 后 6 个月，“延迟”定义为 BMT 后 >12 个月。
主要终点将是免疫抑制第一年抗 SARS-CoV-2中和抗体（NAb）活性的综合曲线下面积（AUC）。 目前，抗 SARS-CoV-2 的水平是对抗 COVID-19 的最强有力的相关因素。 在两个研究组中，6 个月延迟加强的比较是基于通过在诱导治疗完成后给予加强来最大化峰值 NAb 反应的前提。 必须权衡这种延迟与在此期间免疫力下降和突破性 COVID-19 感染的风险。 在研究期间，独立数据安全监测委员会 (DSMB) 将通过预定的中期安全分析和审查密切监测此类风险。
第 1 组的参与者还将接受单一的白喉/破伤风 (dT) 类毒素加强剂作为比较疫苗，目的是确定 COVID-19 加强剂最佳时机的结果是否也适用于更传统的蛋白质疫苗。 如果发现是这种情况，则该研究的结果可能对疫苗学领域和最佳临床指南具有更广泛的意义。
主要目标：确定 SARS-CoV2 疫苗加强剂在 12 个月以上的人群中 12 个月以上的抗 SARS-CoV-2 NAb 反应；第 1 组：正在开始中度至重度免疫抑制治疗血液恶性肿瘤（不包括 BMT 患者）或自身免疫/炎症性疾病，并且之前已完全免疫（即已接受 3 剂或更多剂量的 SARS-CoV-2疫苗，包括组合疫苗），或者，第 2 组：最近接受了血液恶性肿瘤的骨髓移植，并且之前接受过 3 次 BMT 后剂量的 SARS-CoV-2 疫苗，包括组合疫苗。
我们将按如下方式确定加强免疫之间的差异：第 1 组：在开始中度至重度免疫抑制之前或治疗开始后 6 个月，通过监测 1 年内的相对持续免疫原性。 第 2 组：在 BMT 后 6 个月立即或推迟到 BMT 后 >12 个月。
次要目标：
评估一系列次要免疫学终点，包括：
- .对随机分组后 12 个月内整合的破伤风类毒素抗体进行定量。
- .评估这两种方法（立即或延迟接种疫苗）的安全性和有效性，包括疫苗引起的疾病发作的任何迹象和 SARS-CoV-2 的任何突破性感染。
- .分析对 SARS-CoV2 疫苗的反应，包括： i.针对 SARS-CoV-2 关注变体 (VOC) 的 NAb 的广度 ii。 中和抗体随时间变化的动力学，包括对 VOC iii 的反应。 记忆 T 细胞、B 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞对代表 SARS-CoV-2 刺突蛋白不同结构域的肽组的反应
- 评估按广泛疾病类型分层的人群中的这些反应（即 血液恶性肿瘤（不包括骨髓移植受者）、自身免疫/炎症性疾病或 BMT 后血液恶性肿瘤和不同的免疫抑制模式，例如 化学疗法、骨髓移植、B 细胞耗竭疗法、细胞因子抑制。
- 使用计算生物学方法 a) 根据中和抗体水平对随时间推移的保护水平进行建模，以及 b) 对抗刺突 IgG、特定记忆 B、T 和 NK 细胞反应的增强和衰减进行建模，以提供有关影响的信息随着时间的推移，免疫抑制对疫苗保护的影响。
- 利用这一证据基础为即将开始免疫抑制/或骨髓移植后的弱势人群额外 SARS-CoV-2 助推器的时间政策提供信息。 这些发现将确定最适合合成 COVID-19 单克隆抗体的患者群体，并将有助于我们更广泛地了解免疫抑制和 BMT 背景下的疫苗学，这是一个仍然知之甚少的领域。
- 比较“立即”和“延迟”加强策略之间健康相关生活质量随时间的变化。
参加人数
参与者将通过悉尼医院专科医生的临床网络招募，这些医生将从他们的血液学、免疫学、风湿病学、胃肠病学和神经病学部门招募。 总共 320 名参与者将被纳入以下两个组中的一个：
第 1 组：将包括 280 名开始免疫抑制的参与者，以管理一组预先定义的血液恶性肿瘤（不包括骨髓移植受者）或自身免疫/炎症状况，如下所述第 2 组：将包括 40 名接受过骨髓移植的参与者对于如下所述的血液恶性肿瘤。
第 1 组：
血液肿瘤学：血液恶性肿瘤（不包括骨髓移植受者）- B-CLL；滤泡性或边缘区淋巴瘤；多发性骨髓瘤;弥漫大B细胞淋巴瘤
系统性自身免疫：包括：ANCA 相关性血管炎；结节性多动脉炎; Churg-Strauss 综合症；强直性脊柱炎;自身免疫性肝炎； IgG4 疾病；炎症性肠病;银屑病关节炎;银屑病;类风湿关节炎;系统性红斑狼疮;干燥综合征;重症肌无力;和多发性硬化症。 承接以下代理：
B 细胞耗竭疗法，例如 利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗 (N=40) 抗代谢疗法：硫唑嘌呤、神经钙蛋白抑制剂、霉酚酸酯或甲氨蝶呤（中度免疫抑制） (N=40) 肿瘤坏死因子 α 抑制 (N=40)（有或没有硫唑嘌呤或甲氨蝶呤或来氟米特预防抗药物抗体） 环磷酰胺或阿仑单抗（严重免疫抑制） (N=40) Janus 激酶 (JAK) 抑制剂 +/- 来氟米特 (N=40) 抗 IL-17 和/或 23 种单克隆抗体，例如 苏金单抗（N=40）。
第 2 组：
骨髓移植 (N=40) 血液恶性肿瘤 - 自体或同种异体移植（不包括治疗原发性免疫缺陷）。
学习规划
这是一项为期 52 周的随机、开放标签、多中心临床试验。
参与者将被编入上述两个组中的一个。 第 1 组参与者将接受筛查以确认他们的诊断，并且他们将开始接受中度至重度免疫抑制治疗超过 1 年的治疗。 参与者将以 1:1 的比例随机分配到任一组 A；在第 0 周立即加强 SARS-CoV-2 并在第 24 周加强白喉类毒素/破伤风类毒素（dT 疫苗），或 B 组；第 0 周的 dT 疫苗和第 24 周的延迟 SARS-CoV-2 加强剂。 参与者将被随访至第 48 周，并在筛选、随机化、疫苗接种*以及第 1、4、12、24、25、28、36 和 48 周时参加研究访问。
第 2 组参与者将按照 1:1 的比例被筛选和随机分配到任一组 C；在第 0 周立即给予 SARS-CoV-2 加强剂或在第 24 周给予 D 组延迟 SARS-CoV-2 加强剂。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Dianne L Carey, PhD
- 电话号码：+61 2 9385 0908
- 邮箱：dcarey@kirby.unsw.edu.au
学习地点
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New South Wales
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Blacktown、New South Wales、澳大利亚、2148
- 招聘中
- Blacktown Hospital
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接触：
- Golo Ahlenstiel, MD-PhD
- 邮箱：golo.ahlenstiel@health.nsw.gov.au
-
Camperdown、New South Wales、澳大利亚、2050
- 招聘中
- Royal Prince Alfred Hospital
-
接触：
- Frederick Lee, PhD
- 邮箱：frederick.lee@health.nsw.gov.au
-
Concord、New South Wales、澳大利亚、2137
- 招聘中
- Concord General Repatriation Hospital
-
接触：
- Judith Trotman, MBChB
- 邮箱：judith.trotman@health.nsw.gov.au
-
Darlinghurst、New South Wales、澳大利亚、2010
- 招聘中
- St Vincent's Hospital, Sydney
-
接触：
- Anthony Kelleher, PhD
- 邮箱：akelleher@kirby.unsw.edu.au
-
Westmead、New South Wales、澳大利亚、2145
- 招聘中
- Westmead Hospital
-
接触：
- Sarah Sasson, PhD
- 邮箱：ssasson@kirby.unsw.edu.au
-
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年满 18 岁的成年人
- 以前接种过 3 剂（或更多）剂量的任何需要开始中度至重度免疫抑制的许可 COVID-19 疫苗；第三剂 COVID-19 疫苗必须在 > 3 个月前接种
- 计划进行至少 1 年的显着免疫抑制治疗
- 近 5 年无明显免疫抑制。
- 先前接种过破伤风类毒素疫苗的证据（筛选时可检测到破伤风类毒素 IgG）
- 自愿给予书面知情同意
排除标准：
- 怀孕或哺乳
- 有潜在的原发性免疫缺陷
- 已接受或可能接受静脉/皮下免疫球蛋白 (IVIg/ScIg)。
- 预计治疗可能涉及血浆置换
- 接受 SARS-CoV-2 疫苗的禁忌症
- 对破伤风疫苗接种不耐受或曾有过敏反应。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：第 1 组 A 组
第 0 周立即加强 SARS-CoV-2 并在第 24 周加强白喉类毒素/破伤风类毒素联合疫苗（dT 疫苗）。
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白喉/破伤风类毒素疫苗将作为 mRNA COVID-19 加强疫苗的比较疫苗提供给参加第 1 组的参与者，目的是确定与 COVID-19 疫苗接种时间相关的结果是否也适用于更传统的基于蛋白质的疫苗疫苗。
其他名称：
所有参与者都将在第 0 周或第 24 周接受 COVID-19 加强疫苗接种，具体取决于他们的随机研究组
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有源比较器：第 1 组 B 组
第 0 周的 dT 疫苗和第 24 周的 SARS-CoV-2 延迟加强剂。
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白喉/破伤风类毒素疫苗将作为 mRNA COVID-19 加强疫苗的比较疫苗提供给参加第 1 组的参与者，目的是确定与 COVID-19 疫苗接种时间相关的结果是否也适用于更传统的基于蛋白质的疫苗疫苗。
其他名称：
所有参与者都将在第 0 周或第 24 周接受 COVID-19 加强疫苗接种，具体取决于他们的随机研究组
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有源比较器：第 2 组 C 组
第 0 周立即加强 SARS-CoV-2。
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所有参与者都将在第 0 周或第 24 周接受 COVID-19 加强疫苗接种，具体取决于他们的随机研究组
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有源比较器：第 2 组 D 组
第 24 周延迟 SARS-CoV-2 加强剂
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所有参与者都将在第 0 周或第 24 周接受 COVID-19 加强疫苗接种，具体取决于他们的随机研究组
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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抗SARS-CoV-2中和抗体（NAb）在12个月内的应答
大体时间：48周
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SARS-CoV-2加强疫苗接种后12个月内抗SARS-CoV-2中和抗体（NAb）相对于基线的综合时间加权曲线下面积（AUC）变化
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48周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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破伤风类毒素中和抗体反应（12个月内）
大体时间：48周
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破伤风类毒素中和抗体从基线至接种白喉/破伤风类毒素加强疫苗后12个月的时间加权曲线下面积综合变化
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48周
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立即接种与延期接种COV-19加强疫苗的安全性
大体时间：48周
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比较第1组和第2组中立即治疗组与延迟治疗组的不良事件、疾病发作和突破性SARS-CoV-2感染情况
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48周
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立即与延期接种COV-19加强疫苗的效力比较
大体时间：48周
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第1组和第2组中立即组与延迟组之间SARS-CoV-2抗体反应的比较
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48周
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对SARS-CoV-2加强疫苗接种反应的分析
大体时间：48 周
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针对SARS-CoV-2关切变体的中和抗体广度、中和抗体随时间变化的动力学（包括对关切变体的反应），以及针对代表SARS-CoV-2刺突蛋白不同结构域的多肽组的记忆T细胞、B细胞和自然杀伤（NK）细胞反应
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48 周
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按广泛符合条件的疾病类型分层的研究人群中SARS-CoV-2抗体应答的评估
大体时间：48周
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患有符合研究条件的血液系统恶性肿瘤（不包括骨髓移植[BMT]）、或自身免疫/炎症性疾病、或BMT后血液系统恶性肿瘤，以及采用不同免疫抑制方式的参与者的抗体反应
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48周
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立即接种与延迟接种SARS-CoV-2加强针策略的健康相关生活质量比较
大体时间：48周
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两种加强策略之间通过EQ-5D-3L评估的健康相关生活质量相对于基线的变化
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48周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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SARS-CoV-2 防护水平随时间变化
大体时间：48周
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一种计算生物学方法将利用中和抗体水平、SARS-CoV-2抗刺突蛋白IgG的增强与衰减以及特异性记忆B细胞、T细胞和NK细胞反应来模拟保护效果
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48周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Sarah C Sasson, PhD、The Kirby Institute UNSW Sydney
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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