Иммуносупрессия и бустеры COVID-19

Текущие рекомендации по вакцинации против SARS-CoV2 среди населения с подавленным иммунитетом основаны на ограниченных доказательствах. Кроме того, рекомендации по использованию вакцин против SARS-CoV2 в аутоиммунных популяциях несколько противоречивы: рекомендации Европейской лиги против ревматизма (EULAR) 2019 г. включают рекомендации по возможности проводить бустерную вакцинацию до начала иммуносупрессии, но предпочтительно проводить вакцинацию, пока аутоиммунное заболевание не устранено. не активный. Предполагается, что при гематологических состояниях вакцинация проводится до терапий, направленных на истощение В-лимфоцитов, т.е. ритуксимаба или >6 месяцев после его применения. Хотя эти рекомендации были разработаны для неживых вакцин в целом, фактические данные по вакцинам против COVID-19 почти полностью основаны на мнении экспертов. Ясно, что с учетом этих пробелов и несоответствий в клинических рекомендациях можно найти оптимальное время для бустерной вакцинации. Одной из трудностей в этой области является большое разнообразие пациентов, получающих различные виды иммуносупрессивной терапии. Поэтому в нашем дизайне мы использовали прагматичный «реальный» подход, сосредоточив внимание на двух широких группах пациентов, которые более конкретно стратифицированы на основе заранее определенных болезненных состояний и конкретных методов лечения.

Недавние данные, изучающие реакции на вакцину против COVID-19 у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию при аутоиммунных/воспалительных состояниях, демонстрируют, что наибольший ущерб анти-Spike IgG возникает у тех, кто получает комбинированную иммуносупрессию, особенно схемы, включающие метотрексат и другие антиметаболиты, и терапию, истощающую В-клетки. У пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями наименьший ответ на вакцину наблюдался при хроническом лимфоцитарном лейкозе, лимфоме и множественной миеломе. У пациентов с гематологическим злокачественным новообразованием, перенесших трансплантацию костного мозга, иммунизация против COVID-19 менее чем через 6 месяцев после трансплантации привела к слабому ответу IgG на вакцину, в то время как у тех, кто был иммунизирован > 6 месяцев после трансплантации, был лучший ответ. Напротив, другие таргетные терапии, включая ингибитор интегрина ведолузимаб или терапию против IL-17/23 (в отсутствие сопутствующего метотрексата), дают относительно сохранный ответ на первоначальную схему вакцинации. Учитывая имеющиеся данные, мы предлагаем изучить определенные популяции двух основных групп пациентов с иммуносупрессией: Группа 1: гематологические злокачественные новообразования (за исключением реципиентов трансплантации костного мозга) и аутоиммунные/воспалительные заболевания, и группа 2: аутологичная и аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ). получатели. Мы сравним разницу между немедленной «бустерной» дозой COVID-19 и отсроченной «бустерной» дозой COVID-19. В группе 1 «немедленная» определяется как до начала умеренной или тяжелой иммуносупрессии, а «отсроченная» определяется как 6 месяцев после начала умеренной или тяжелой иммуносупрессии. Для пациентов группы 2 ТКМ текущие национальные руководства рекомендуют 3 дозы вакцин против ТКМ до ТКМ, а затем 3 дозы вакцин против ТКМ после ТКМ, начатых через 6 месяцев после ТКМ. В группе 2 «немедленная» определяется как 6 месяцев после ТКМ, а «отсроченная» — как >12 месяцев после ТКМ.

Первичной конечной точкой будет интегрированная площадь под кривой (AUC) активности нейтрализующих антител (NAb) против SARS-CoV-2 в течение первого года иммуносупрессии. В настоящее время уровень анти-SARS-CoV-2 является наиболее надежным коррелятом защиты от COVID-19. В обеих исследуемых группах сравнение отсроченной бустерной дозы через 6 месяцев основано на предпосылке максимизации пиковых ответов NAb путем введения бустерной дозы после завершения индукционной терапии. Такую задержку необходимо сопоставить с риском снижения иммунитета и прорыва инфекции COVID-19 в этот период. Такой риск будет внимательно отслеживаться во время исследования с запланированными промежуточными анализами безопасности и обзорами независимым советом по мониторингу безопасности данных (DSMB).

Участники группы 1 также получат одну бустерную дозу дифтерийно-столбнячного анатоксина (dT) в качестве вакцины сравнения с целью определить, применимы ли результаты оптимального времени бустерной вакцинации COVID-19 к более традиционным белковым вакцинам. Если это окажется так, результаты этого исследования могут иметь более широкое значение для области вакцинологии и оптимальных клинических руководств.

Основная цель: определить ответ NAb против SARS-CoV-2 в течение 12 месяцев после бустерной вакцины против SARS-CoV2 в течение 12 месяцев у населения, которое; Группа 1: начинают иммуносупрессию от умеренной до тяжелой для лечения либо гематологического злокачественного новообразования (за исключением пациентов с ТКМ), либо аутоиммунного/воспалительного состояния, и ранее были полностью иммунизированы (т.е. получили 3 или более доз SARS-CoV-2). вакцина, включая комбинации) или Группа 2: недавно перенесшие трансплантацию костного мозга по поводу гематологического злокачественного новообразования и ранее получившие 3 дозы вакцины против SARS-CoV-2, включая комбинации, после ТКМ.

Мы будем определять разницу между введением бустерной дозы следующим образом: Группа 1: непосредственно перед началом умеренной или тяжелой иммуносупрессии или через 6 месяцев после начала терапии путем мониторинга относительной устойчивой иммуногенности в течение 1 года. Группа 2: сразу через 6 месяцев после ТКМ или отсрочено до> 12 месяцев после ТКМ.

Второстепенные цели:

1. Для оценки ряда вторичных иммунологических конечных точек, включая:

   1. . Для количественного определения антител к столбнячному анатоксину, интегрированных в течение 12-месячного периода после рандомизации.
   2. . Оценить безопасность и эффективность двух подходов (немедленная или отсроченная вакцинация), включая любые признаки вспышек болезни, вызванных вакциной, и любые прорывные инфекции SARS-CoV-2.
   3. . Для анализа реакции на вакцину против SARS-CoV2, включая: i. Широта NAb против вызывающих озабоченность вариантов SARS-CoV-2 (VOC) ii. Кинетика нейтрализующих антител с течением времени, включая реакцию на ЛОС iii. Реакция Т-клеток памяти, В-клеток и естественных киллеров (NK) на наборы пептидов, представляющих различные домены спайкового белка SARS-CoV-2
2. Чтобы оценить эти ответы в популяциях, стратифицированных по широкому типу заболевания (т. гематологическое злокачественное новообразование (за исключением реципиентов трансплантата костного мозга), аутоиммунное/воспалительное заболевание или гематологическое злокачественное новообразование после ТКМ и различные способы иммуносупрессии, например. химиотерапия, трансплантация костного мозга, В-клеточно-истощающая терапия, ингибирование цитокинов.
3. Использовать подход вычислительной биологии для а) моделирования уровня защиты с течением времени на основе уровней нейтрализующих антител и б) моделирования усиления и распада анти-Spike IgG, специфического ответа B-, T- и NK-клеток памяти для получения информации о влиянии иммуносупрессии на защиту от вакцин с течением времени.
4. Использовать эту доказательную базу для обоснования политики в отношении сроков дополнительных бустерных доз SARS-CoV-2 среди уязвимых групп населения, перед началом иммуносупрессии/или после трансплантации костного мозга. Эти результаты позволят определить те группы пациентов, которые наиболее подходят для синтетических моноклональных антител против COVID-19, и будут способствовать нашему пониманию вакцинологии в условиях иммуносупрессии и BMT в более широком смысле, области, которая остается плохо изученной.
5. Сравнить изменение качества жизни, связанного со здоровьем, с течением времени между «немедленной» и «отсроченной» ревакцинацией.

Население участников

Участники будут набраны через клиническую сеть врачей-специалистов в больницах Сиднея, которые будут набирать сотрудников из своих отделений гематологии, иммунологии, ревматологии, гастроэнтерологии и неврологии. В общей сложности 320 участников будут зачислены в одну из двух групп, как указано ниже:

Группа 1: будет состоять из 280 участников, начинающих иммуносупрессивную терапию для лечения предварительно определенной группы гематологических злокачественных новообразований (за исключением реципиентов трансплантата костного мозга) или аутоиммунных/воспалительных состояний, как указано ниже. Группа 2: будет состоять из 40 участников, перенесших трансплантацию костного мозга. для гематологического злокачественного новообразования, как указано ниже.

Группа 1:

Гемато-онкология: гематологические злокачественные новообразования (за исключением реципиентов трансплантата костного мозга) - B-CLL; Фолликулярная или маргинальная лимфома; Множественная миелома; Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома

Систематический аутоиммунитет: в том числе: АНЦА-ассоциированный васкулит; узелковый полиартериит; синдром Чарга-Стросса; анкилозирующий спондилоартрит; аутоиммунный гепатит; болезнь IgG4; воспалительное заболевание кишечника; псориатический артрит; псориаз; ревматоидный артрит; системная красная волчанка; Синдром Шегрена; тяжелая миастения; и рассеянный склероз. Прием следующих агентов:

Терапия истощения В-клеток, например. ритуксимаб, окрелизумаб, офатумумаб (N=40) Антиметаболитная терапия: азатиоприн, ингибиторы кальциневрина, микофенолят или метотрексат (умеренная иммуносупрессия) (N=40) Ингибирование фактора некроза опухоли альфа (N=40) (с азатиоприном или метотрексатом или без них лефлуномид для предотвращения образования антител к лекарственным препаратам) циклофосфамид или алемтузумаб (тяжелая иммуносупрессия) (N=40) ингибиторы янус-киназы (JAK) +/- лефлуномид (N=40) моноклональные антитела против IL-17 и/или 23, например, секукинумаб (N=40).

Группа 2:

Трансплантация костного мозга (N=40) Гематологическое злокачественное новообразование - аутологичная или аллогенная трансплантация (за исключением лечения первичного иммунодефицита).

Дизайн исследования

Это рандомизированное открытое многоцентровое клиническое исследование, которое будет проводиться в течение 52 недель.

Участники будут зачислены в одну из двух групп, как описано выше. Участники группы 1 будут проверены, чтобы подтвердить свой диагноз и начать лечение, которое включает более 1 года иммуносупрессивной терапии от умеренной до тяжелой. Участники будут рандомизированы в соотношении 1:1 в группу A; Немедленная ревакцинация SARS-CoV-2 на 0-й неделе и ревакцинация комбинированным дифтерийным/столбнячным анатоксином (вакцина dT) на 24-й неделе или группа B; вакцина dT на 0-й неделе и отсроченная бустерная вакцинация против SARS-CoV-2 на 24-й неделе. За участниками будут наблюдать до 48 недели, и они будут посещать исследовательские визиты при скрининге, рандомизации, вакцинации*, а затем на 1, 4, 12, 24, 25, 28, 36 и 48 неделях.

Участники группы 2 будут проверены и рандомизированы в соотношении 1:1 в группу C; Немедленная ревакцинация SARS-CoV-2 на 0-й неделе или отсроченная ревакцинация SARS-CoV-2 в группе D на 24-й неделе.