Imunosuprese a posilovače COVID-19

Současné pokyny pro očkování proti SARS-CoV2 u imunosuprimovaných populací jsou založeny na omezených důkazech. Kromě toho jsou pokyny pro použití vakcín proti SARS-CoV2 u autoimunitních populací poněkud rozporuplné, přičemž doporučení Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) z roku 2019 zahrnují doporučení, kde je to možné, provést posilovací vakcinaci před zahájením imunosuprese, ale přednostně očkovat v době, kdy je autoimunitní onemocnění neaktivní. U hematologických stavů se navrhuje, aby vakcinace proběhla před terapiemi vyčerpání B buněk, např. rituximab, nebo >6 měsíců po jeho použití. Zatímco tyto pokyny byly vytvořeny pro neživé vakcíny obecně, důkazy pro vakcíny COVID-19 jsou téměř výhradně založeny na názorech odborníků. Je zřejmé, že s těmito mezerami a nekonzistentnostmi v klinických doporučeních existuje rovnováha pro optimální načasování přeočkování. Jednou z obtíží v této oblasti je široká rozmanitost pacientů, kteří dostávají různé imunosupresivní terapie. Proto jsme v našem návrhu zvolili pragmatický přístup „reálného světa“ a zaměřili jsme se na dvě široké skupiny pacientů, které jsou konkrétněji stratifikovány na základě předem definovaných chorobných stavů a ​​specifické léčby.

Nedávné údaje studující reakce na vakcínu COVID-19 u pacientů na imunosupresivní terapii autoimunitních/zánětlivých stavů ukazují, že největší kompromis v anti-Spike IgG nastává u těch, kteří dostávají kombinovanou imunosupresi, zejména režimy, které zahrnují methotrexát a další antimetabolity a terapie deplecí B buněk. U pacientů s hematologickými malignitami byly nejnižší odpovědi na vakcínu pozorovány u chronické lymfocytární leukémie, lymfomu a mnohočetného myelomu. U pacientů s hematologickou malignitou, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně, vedla imunizace proti COVID-19 < 6 měsíců po transplantaci ke slabé IgG odpovědi na vakcínu, zatímco ti imunizovaní > 6 měsíců po transplantaci měli lepší odpovědi. Naproti tomu jiné cílené terapie včetně integrinového inhibitoru vedoluzimabu nebo terapie anti IL-17/23 (při absenci souběžného podávání methotrexátu) mají relativně zachovanou odpověď na úvodní vakcinační režim. Vzhledem k dostupným údajům navrhujeme studovat definované populace dvou hlavních imunosuprimovaných skupin pacientů: Skupina 1: Hematologická malignita (kromě příjemců transplantované kostní dřeně) a autoimunitní/zánětlivá onemocnění a Skupina 2: Autologní a alogenní transplantace kostní dřeně (BMT) příjemců. Porovnáme rozdíl mezi okamžitou „posilovací“ dávkou COVID-19 a odloženou „posilovací“ dávkou COVID-19. Ve skupině 1 je „okamžitá“ definována jako před zahájením středně těžké až těžké imunosuprese a „odložená“ je definována jako 6 měsíců po zahájení středně těžké až těžké imunosuprese. Pro pacienty s BMT skupiny 2 současné národní směrnice doporučují 3 dávky vakcín COVID-19 před BMT následované 3 dávkami vakcín COVID-19 po BMT zahájených 6 měsíců po BMT. Ve skupině 2 je „okamžitá“ definována jako 6 měsíců po BMT a „odložená“ jako >12 měsíců po BMT.

Primárním koncovým bodem bude integrovaná plocha pod křivkou (AUC) aktivity anti-SARS-CoV-2 neutralizující protilátky (NAb) během prvního roku imunosuprese. Úroveň anti-SARS-CoV-2 je v současnosti nejrobustnějším korelátem ochrany proti COVID-19. V obou studijních skupinách je komparátor odloženého boosteru po 6 měsících založen na předpokladu maximalizace maximálních odpovědí NAb podáním boosteru po dokončení indukční terapie. Takové zpoždění musí být zváženo s rizikem snížené imunity a průlomové infekce COVID-19 během tohoto období. Takové riziko bude během studie pečlivě sledováno pomocí plánovaných prozatímních bezpečnostních analýz a přezkumů nezávislým výborem pro sledování bezpečnosti dat (DSMB).

Účastníci ve skupině 1 také obdrží jednu posilovací dávku toxoidu záškrtu/tetanu (dT) jako srovnávací vakcínu s cílem zjistit, zda výsledky optimálního načasování posilovací dávky COVID-19 platí i pro tradičnější proteinové vakcíny. Pokud se zjistí, že tomu tak je, mohou mít výsledky této studie širší důsledky pro oblast vakcinologie a optimální klinická doporučení.

Primární cíl: určit odpověď NAb anti-SARS-CoV-2 po dobu 12 měsíců po přeočkování vakcínou proti SARS-CoV2 po dobu 12 měsíců u populace, která; Skupina 1: začínají se středně těžkou až těžkou imunosupresí pro léčbu buď hematologické malignity (kromě pacientů s BMT) nebo autoimunitního/zánětlivého stavu a jsou dříve plně imunizováni (tj. dostali 3 nebo více dávek SARS-CoV-2 vakcína včetně kombinací) nebo skupina 2: nedávno podstoupili transplantaci kostní dřeně pro hematologickou malignitu a předtím dostali 3 dávky vakcíny SARS-CoV-2 včetně kombinací po BMT.

Rozdíl mezi podanou posilovací dávkou určíme následovně: Skupina 1: bezprostředně před zahájením středně těžké až těžké imunosuprese nebo 6 měsíců po zahájení terapie sledováním relativní trvalé imunogenicity po dobu 1 roku. Skupina 2: ihned 6 měsíců po BMT nebo odloženo na > 12 měsíců po BMT.

Sekundární cíle:

1. K posouzení řady sekundárních imunologických koncových bodů, včetně:

   1. . Ke kvantifikaci protilátek proti tetanovému toxoidu integrované během 12měsíčního období po randomizaci.
   2. . Posoudit bezpečnost a účinnost těchto dvou přístupů (okamžité nebo odložené očkování), včetně jakéhokoli náznaku vzplanutí onemocnění vyvolaného vakcínou a jakékoli průlomové infekce SARS-CoV-2.
   3. . Analyzovat odpověď na vakcínu SARS-CoV2 včetně: i. Šíře NAb proti variantám SARS-CoV-2 vzbuzujícím obavy (VOC) ii. Kinetika neutralizačních protilátek v průběhu času včetně reakcí na VOC iii. Reakce paměťových T buněk, B buněk a přirozených zabíječů (NK) buněk na peptidové sady představující různé domény spike proteinu SARS-CoV-2
2. K posouzení těchto reakcí v populacích stratifikovaných podle širokého typu onemocnění (tj. hematologická malignita (s výjimkou příjemců transplantátu kostní dřeně), autoimunitní/zánětlivé onemocnění nebo hematologická malignita po BMT a různé způsoby imunosuprese, např. chemoterapie, transplantace kostní dřeně, terapie deplecí B-buněk, inhibice cytokinů.
3. Použít přístup výpočetní biologie k a) modelování úrovně ochrany v průběhu času na základě hladin neutralizujících protilátek ab) modelování zesílení a rozpadu anti-spike IgG, specifické paměťové B, T a NK buněčné reakce, aby byly poskytnuty informace o dopadu imunosuprese na ochranu vakcínou v průběhu času.
4. Chcete-li použít tuto databázi důkazů k informování o politikách týkajících se načasování dalších přeočkování SARS-CoV-2 u zranitelných populací, které mají zahájit imunosupresi/nebo po transplantaci kostní dřeně. Tato zjištění identifikují ty skupiny pacientů, které jsou pro syntetické monoklonální protilátky COVID-19 nejvhodnější, a přispějí k našemu chápání vakcinologie v podmínkách imunosuprese a BMT v širším měřítku, což je oblast, která je stále nedostatečně pochopena.
5. Porovnat změnu kvality života související se zdravím v čase mezi „okamžitými“ a „odloženými“ posilovacími strategiemi.

Populace účastníků

Účastníci budou náborováni prostřednictvím klinické sítě odborných lékařů v nemocnicích v Sydney, kteří se budou rekrutovat z jejich oddělení hematologie, imunologie, revmatologie, gastroenterologie a neurologie. Do jedné ze dvou skupin bude zapsáno celkem 320 účastníků, jak je uvedeno níže:

Skupina 1: bude zahrnovat 280 účastníků zahajujících imunosupresi pro léčbu předem definované skupiny hematologických malignit (kromě příjemců transplantované kostní dřeně) nebo autoimunitních/zánětlivých stavů, jak je uvedeno níže Skupina 2: bude zahrnovat 40 účastníků, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně pro hematologickou malignitu, jak je uvedeno níže.

Skupina 1:

Hematoonkologie: Hematologická malignita (kromě příjemců transplantátu kostní dřeně) - B-CLL; folikulární lymfom nebo lymfom okrajové zóny; Mnohočetný myelom; Difuzní velkobuněčný B-lymfom

Systematická autoimunita: zahrnuje: ANCA asociovanou vaskulitidu; polyarteritis nodosa; Churg-Strauss syndrom; ankylozující spondylitidu; autoimunitní hepatitida; IgG4 onemocnění; zánětlivé onemocnění střev; psoriatická artritida; psoriáza; revmatoidní artritida; systémový lupus erythematodes; Sjogrenův syndrom; myasthenia gravis; a roztroušená skleróza. Příjem následujících agentů:

Terapie deplece B-buněk, např. rituximab, ocrelizumab, ofatumumab (N=40) Antimetabolitové terapie: azathioprin, kalcineurinové inhibitory, mykofenolát nebo methotrexát (střední imunosuprese) (N=40) Inhibice nádorového nekrotizujícího faktoru alfa (N=40) (s nebo bez azathioprinu nebo bez azathioprinu leflunomid k prevenci protilátek proti lékům) Cyklofosfamid nebo alemtuzumab (těžká imunosuprese) (N=40) Inhibitory Janus kinázy (JAK) +/- leflunomid (N=40) Anti-IL-17 a/nebo 23 monoklonální protilátky, např. sekukinumab (N=40).

Skupina 2:

Transplantace kostní dřeně (N=40) Hematologická malignita – autologní nebo alogenní transplantace (s výjimkou léčby primární imunodeficience).

Studovat design

Toto je randomizovaná, otevřená, multicentrická klinická studie, která bude probíhat po dobu 52 týdnů.

Účastníci budou zařazeni do jedné ze dvou skupin, jak je popsáno výše. Účastníci skupiny 1 budou podrobeni screeningu, aby se potvrdila jejich diagnóza a že mají zahájit léčbu, která trvá déle než 1 rok na středně těžké až těžké imunosupresivní léčbě. Účastníci budou randomizováni v poměru 1:1 ke každé skupině A; Okamžité přeočkování SARS-CoV-2 v týdnu 0 a přeočkování kombinovaným difterickým toxoidem/tetanovým toxoidem (vakcína dT) ve 24. týdnu nebo rameno B; Vakcína dT v týdnu 0 a odložená posilovací dávka SARS-CoV-2 ve 24. týdnu. Účastníci budou sledováni až do 48. týdne a navštěvují studijní návštěvy při screeningu, randomizaci, očkování* a poté v týdnech 1, 4, 12, 24, 25, 28, 36 a 48.

Účastníci skupiny 2 budou vyšetřeni a randomizováni v poměru 1:1 ke každé skupině C; Okamžité přeočkování SARS-CoV-2 v týdnu 0 nebo zpožděné přeočkování SARS-CoV-2 v rameni D ve 24. týdnu.