Immunosuppressio ja COVID-19-tehostimet

Nykyiset ohjeet SARS-CoV2-rokotuksesta immunosuppressoituneilla populaatioilla perustuvat rajoitettuun näyttöön. Lisäksi ohjeet SARS-CoV2-rokotteiden käytöstä autoimmuuniväestössä ovat jossain määrin ristiriitaisia, ja vuoden 2019 European League Against Rheumatism (EULAR) suositukset sisältävät neuvoja antaa mahdollisuuksien mukaan tehosterokotus ennen immunosuppression aloittamista, mutta mieluiten rokottaminen autoimmuunisairauden aikana. ei aktiivinen. Hematologisissa olosuhteissa rokotuksen ehdotetaan tapahtuvan ennen B-solujen tyhjennyshoitoja, esim. rituksimabi tai > 6 kuukautta sen käytön jälkeen. Vaikka nämä ohjeet on kehitetty ei-eläville rokotteille yleensä, todisteet COVID-19-rokotteista perustuvat lähes kokonaan asiantuntijalausuntoihin. On selvää, että näiden kliinisten ohjeiden aukkojen ja epäjohdonmukaisuuksien vuoksi on olemassa tasapaino tehosterokotuksen optimaaliselle ajoitukselle. Yksi tämän alan vaikeuksista on laaja valikoima potilaita, jotka saavat erilaisia ​​immunosuppressiivisia hoitoja. Siksi olemme omaksuneet suunnittelussamme pragmaattisen "todellisen" lähestymistavan keskittymällä kahteen laajaan potilasryhmään, jotka ovat tarkemmin kerrostuneet ennalta määriteltyjen sairaustilojen ja erityisten hoitojen perusteella.

Viimeaikaiset tiedot COVID-19-rokotevasteiden tutkimisesta potilailla, jotka saavat immunosuppressiivisia hoitoja autoimmuuni-/tulehdussairauksiin, osoittavat, että anti-Spike IgG:ssä on suurin kompromissi potilailla, jotka saavat yhdistelmä-immunosuppressiota, erityisesti hoito-ohjelmia, jotka sisältävät metotreksaattia ja muita antimetaboliitteja sekä B-soluja tuhoavia hoitoja. Hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia sairastavilla potilailla alhaisimmat rokotevasteet havaittiin kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa, lymfoomassa ja multippeli myeloomassa. Potilailla, joilla oli pahanlaatuinen hematologinen kasvain ja joille on tehty luuydinsiirto, COVID-19-immunisaatio alle 6 kuukautta siirron jälkeen johti huonoon IgG-vasteeseen rokotteelle, kun taas potilailla, jotka oli immunisoitu yli 6 kuukautta siirron jälkeen, vaste oli parempi. Sitä vastoin muilla kohdistetuilla hoidoilla, mukaan lukien integriini-inhibiittori vedolutsimabi tai anti-IL-17/23-hoito (ilman samanaikaista metotreksaattia), on suhteellisen säilynyt vaste alkuperäiseen rokotusohjelmaan. Saatavilla olevien tietojen perusteella ehdotamme kahden suuren immunosuppressoituneen potilasryhmän määriteltyjen populaatioiden tutkimista: Ryhmä 1: Hematologinen pahanlaatuisuus (lukuun ottamatta luuytimensiirron saajia) ja autoimmuunisairaus/tulehdussairaus ja ryhmä 2: Autologinen ja allogeeninen luuytimensiirto (BMT) vastaanottajat. Vertaamme eroa välittömän COVID-19-tehosteannoksen ja viivästetyn COVID-19-tehosteannoksen välillä. Ryhmässä 1 "välitön" määritellään ennen keskivaikean tai vaikean immunosuppression alkamista ja "viivästynyt" määritellään 6 kuukauden kuluttua kohtalaisen tai vaikean immunosuppression alkamisesta. Nykyiset kansalliset ohjeet suosittelevat ryhmän 2 BMT-potilaille 3 annosta ennen BMT:tä COVID-19-rokotteita ja 3 annosta BMT COVID-19 -rokotteita, jotka aloitetaan 6 kuukautta BMT:n jälkeen. Ryhmässä 2 "välitön" määritellään 6 kuukaudeksi BMT:n jälkeen ja "lykätty" yli 12 kuukaudeksi BMT:n jälkeen.

Ensisijainen päätetapahtuma on anti-SARS-CoV-2 neutraloivan vasta-aineen (NAb) aktiivisuuden integroitu käyrän alla oleva alue (AUC) immunosuppression ensimmäisen vuoden aikana. Tällä hetkellä anti-SARS-CoV-2-taso on vahvin korrelaatio suojassa COVID-19:ää vastaan. Molemmissa tutkimusryhmissä 6 kuukauden kohdalla viivästyneen tehosteen vertailu perustuu olettamukseen maksimoida NAb-huippuvasteet antamalla tehoste induktiohoidon päätyttyä. Tällaista viivästystä on punnittava suhteessa heikentyneen immuniteetin ja COVID-19-infektion läpimurtoon tänä aikana. Tällaista riskiä seurataan tiiviisti tutkimuksen aikana ajoitetuilla väliaikaisilla turvallisuusanalyyseillä ja riippumattoman tietoturvallisuuden valvontalautakunnan (DSMB) katsauksilla.

Ryhmän 1 osallistujat saavat myös yhden kurkkumätä/jäykkäkouristus (dT) -toksoidi-tehosterokotteen vertailurokotteena, jotta voidaan selvittää, pätevätkö COVID-19-tehosterokotteen optimaalisen ajoituksen tulokset myös perinteisempiin proteiinirokotteisiin. Jos näin todetaan, tämän tutkimuksen tuloksilla voi olla laajempia vaikutuksia rokotusalaan ja optimaalisiin kliinisiin ohjeisiin.

Ensisijainen tavoite: määrittää anti-SARS-CoV-2 NAb -vaste 12 kuukauden aikana SARS-CoV2-rokotteen tehosterokotuksesta yli 12 kuukauden ajan populaatiossa, joka; Ryhmä 1: ovat aloittamassa kohtalaista tai vaikeaa immunosuppressiota joko hematologisen pahanlaatuisen kasvaimen (lukuun ottamatta BMT-potilaita) tai autoimmuunisairauden/tulehduksellisen tilan hoitoon ja ovat aiemmin täysin immunisoituja (eli saaneet vähintään 3 annosta SARS-CoV-2:ta rokote, mukaan lukien yhdistelmät) tai ryhmä 2: jolle on äskettäin tehty luuytimensiirto hematologisen pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi ja he ovat aiemmin saaneet 3 annosta BMT:n jälkeistä SARS-CoV-2-rokotetta, mukaan lukien yhdistelmät.

Määritämme tehosteannoksen välisen eron seuraavasti: Ryhmä 1: välittömästi ennen keskivaikean tai vaikean immunosuppression aloittamista tai 6 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen seuraamalla suhteellista jatkuvaa immunogeenisyyttä yhden vuoden ajan. Ryhmä 2: välittömästi 6 kuukautta BMT:n jälkeen tai lykättynä yli 12 kuukauteen BMT:n jälkeen.

Toissijaiset tavoitteet:

1. Arvioimaan useita toissijaisia ​​immunologisia päätepisteitä, mukaan lukien:

   1. . Tetanustoksoidin vasta-aineiden kvantifiointi 12 kuukauden aikana satunnaistamisen jälkeen.
   2. . Arvioida näiden kahden lähestymistavan turvallisuutta ja tehokkuutta (välitön tai lykätty rokotus), mukaan lukien kaikki merkit rokotteen aiheuttamista taudin pahenemisesta ja mahdollisista SARS-CoV-2-infektioista.
   3. . SARS-CoV2-rokotteen vasteen analysoimiseksi, mukaan lukien: i. NAb:n laajuus huolta aiheuttavia SARS-CoV-2-variantteja (VOC) vastaan ​​ii. Neutraloivien vasta-aineiden kinetiikka ajan myötä, mukaan lukien vasteet VOC:lle iii. Muisti-T-solu-, B-solu- ja luonnollisten tappajasolujen (NK) vasteet peptidisarjoille, jotka edustavat SARS-CoV-2-piikkiproteiinin eri domeeneja
2. Näiden vasteiden arvioimiseksi populaatioissa, jotka on ositettu laajan sairauden tyypin mukaan (esim. hematologinen pahanlaatuisuus (lukuun ottamatta luuydinsiirteen saajia), autoimmuunisairaus/tulehdussairaus tai hematologinen pahanlaatuisuus BMT:n jälkeen ja erilaiset immunosuppressiotavat, esim. kemoterapia, luuytimensiirto, B-soluja tuhoavat hoidot, sytokiinien esto.
3. Laskennallisen biologian lähestymistapaa a) mallintaa suojan taso ajan kuluessa neutraloivien vasta-ainetasojen perusteella ja b) mallintaa anti-Spike IgG:n, spesifisen muistin B-, T- ja NK-soluvasteen tehostumista ja heikkenemistä, jotta saadaan tietoa vaikutuksista. immunosuppressio rokotussuojaan ajan myötä.
4. Tämän näyttöpohjan käyttäminen tiedottaakseen politiikoista, jotka koskevat SARS-CoV-2-lisätehosterokkeiden ajoitusta haavoittuville väestöryhmille, jotka alkavat immunosuppression aikana/tai luuytimensiirron jälkeen. Nämä havainnot tunnistavat potilasryhmät, jotka sopivat parhaiten synteettisille COVID-19 monoklonaalisille vasta-aineille, ja auttavat ymmärtämään rokotteita immunosuppression ja BMT:n yhteydessä laajemmin, mikä on edelleen huonosti ymmärretty alue.
5. Vertaa terveyteen liittyvän elämänlaadun muutosta ajan myötä "välittömän" ja "lykkäyksen" tehosterokotusten välillä.

Osallistujaväestö

Osallistujat rekrytoidaan Sydneyn sairaaloiden erikoislääkäreiden kliinisen verkoston kautta, jotka rekrytoidaan heidän hematologian, immunologian, reumatologian, gastroenterologian ja neurologian osastoilta. Yhteensä 320 osallistujaa ilmoittautuu johonkin kahdesta ryhmästä, jotka on ilmoitettu alla kuvatulla tavalla:

Ryhmä 1: koostuu 280 osallistujasta, jotka aloittavat immunosuppression ennalta määritellyn ryhmän hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia (lukuun ottamatta luuytimensiirron saajia) tai autoimmuuni-/tulehdussairauksia, kuten alla on kuvattu. Ryhmä 2: koostuu 40 osallistujasta, joille on tehty luuydinsiirto hematologisen pahanlaatuisen kasvaimen varalta, kuten alla on kuvattu.

Ryhmä 1:

Hematoonkologia: Hematologinen pahanlaatuisuus (lukuun ottamatta luuydinsiirron saajia) - B-CLL; Follikulaarinen tai marginaalialueen lymfooma; Multippeli myelooma; Diffuusi suuri B-solulymfooma

Systemaattinen autoimmuniteetti: sisältää: ANCA:han liittyvä vaskuliitti; polyarteritis nodosa; Churg-Straussin oireyhtymä; selkärankareuma; autoimmuuni hepatiitti; IgG4-sairaus; tulehduksellinen suolistosairaus; psoriaattinen niveltulehdus; psoriasis; nivelreuma; systeeminen lupus erythematosus; Sjogrenin oireyhtymä; myasthenia gravis; ja multippeliskleroosi. Seuraavien agenttien vastaanottaminen:

B-solujen depletion hoidot esim. rituksimabi, okrelitsumabi, ofatumumabi (N=40) Metaboliitin vastaiset hoidot: atsatiopriini, kalsineuriini-inhibiittorit, mykofenolaatti tai metotreksaatti (kohtalainen immunosuppressio) (N=40) kasvainnekroositekijä ilman estoa (N=40) (pririoaatilla tai atshoathiaatilla) leflunomidi lääkkeiden vastaisten vasta-aineiden estämiseen) Syklofosfamidi tai alemtutsumabi (vaikea immunosuppressio) (N=40) Januskinaasin (JAK) estäjät +/- leflunomidi (N=40) Anti-IL-17 ja/tai 23 monoklonaalisia vasta-aineita esim. sekukinumabi (N = 40).

Ryhmä 2:

Luuydinsiirto (N=40) Hematologinen pahanlaatuisuus - autologinen tai allogeeninen siirto (pois lukien primaarisen immuunipuutoksen hoito).

Opintojen suunnittelu

Tämä on satunnaistettu, avoin, monikeskuskliininen tutkimus, joka suoritetaan 52 viikon ajan.

Osallistujat kirjataan johonkin kahdesta ryhmästä yllä kuvatulla tavalla. Ryhmän 1 osallistujat seulotaan, jotta heidän diagnoosinsa vahvistetaan ja että heidän on aloitettava hoito, joka sisältää yli vuoden keskivaikean tai vaikean immunosuppressiivisen hoidon. Osallistujat satunnaistetaan suhteessa 1:1 jompaankumpaan käsiin A; Välitön SARS-CoV-2-tehoste viikolla 0 ja tehoste yhdistelmäkurkkumätätoksoidilla/jäykkäkouristustoksoidilla (dT-rokote) viikolla 24 tai käsivarsi B; dT-rokote viikolla 0 ja lykätty SARS-CoV-2-tehosterokote viikolla 24. Osallistujia seurataan viikolle 48 asti, ja he osallistuvat opintokäynneille seulonnassa, satunnaistuksessa, rokotuksessa* ja sitten viikoilla 1, 4, 12, 24, 25, 28, 36 ja 48.

Ryhmän 2 osallistujat seulotaan ja satunnaistetaan suhteessa 1:1 jompaankumpaan haaraan C; Välitön SARS-CoV-2-tehoste viikolla 0 tai käsivarsi D viivästynyt SARS-CoV-2-tehoste viikolla 24.