Refuerzos de inmunosupresión y COVID-19

Las pautas actuales para la vacunación contra el SARS-CoV2 en poblaciones inmunodeprimidas se basan en evidencia limitada. Además, las pautas para el uso de vacunas contra el SARS-CoV2 en poblaciones autoinmunes son algo contradictorias, con las recomendaciones de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) de 2019 que incluyen consejos para, cuando sea posible, administrar vacunas de refuerzo antes de comenzar la inmunosupresión, pero preferiblemente vacunar mientras la enfermedad autoinmune está en desarrollo. no activo. En condiciones hematológicas, se sugiere que la vacunación se realice antes de las terapias de eliminación de células B, p. rituximab, o >6 meses después de su uso. Si bien estas pautas se desarrollaron para las vacunas no vivas en general, la evidencia de las vacunas COVID-19 se basa casi por completo en la opinión de expertos. Claramente, con estas lagunas e inconsistencias en las guías clínicas, existe un equilibrio para el momento óptimo de una vacunación de refuerzo. Una de las dificultades en este campo es la gran diversidad de pacientes que reciben una variedad de terapias inmunosupresoras. Por lo tanto, hemos adoptado un enfoque pragmático del "mundo real" en nuestro diseño centrándonos en dos amplios grupos de pacientes que se estratifican más específicamente en función de condiciones de enfermedad predefinidas y tratamientos específicos.

Los datos recientes que estudian las respuestas de la vacuna COVID-19 en pacientes que reciben terapias inmunosupresoras para afecciones autoinmunes/inflamatorias demuestran que el mayor compromiso en la IgG anti-Spike ocurre en aquellos que reciben inmunosupresión combinada, particularmente regímenes que incluyen metotrexato y otros antimetabolitos, y terapias de reducción de células B. En pacientes con neoplasias malignas hematológicas, las respuestas vacunales más bajas se observaron en leucemia linfocítica crónica, linfoma y mieloma múltiple. En pacientes con una neoplasia hematológica maligna que se sometieron a un trasplante de médula ósea, la inmunización contra COVID-19 <6 meses después del trasplante resultó en una respuesta deficiente de IgG a la vacuna, mientras que los inmunizados más de 6 meses después del trasplante tuvieron respuestas superiores. Por el contrario, otras terapias dirigidas, incluido el inhibidor de la integrina vedoluzimab o la terapia anti IL-17/23 (en ausencia de metotrexato concurrente) tienen una respuesta relativamente preservada al régimen de vacunación inicial. Teniendo en cuenta los datos disponibles, proponemos estudiar poblaciones definidas de dos grandes grupos de pacientes inmunodeprimidos: Grupo 1): Neoplasia maligna hematológica (excluidos los receptores de trasplante de médula ósea) y Enfermedad autoinmune/inflamatoria, y Grupo 2: Trasplante de médula ósea autólogo y alogénico (TMO) destinatarios Compararemos la diferencia entre una dosis de "refuerzo" de COVID-19 inmediata y una dosis de "refuerzo" de COVID-19 diferida. En el Grupo 1, "Inmediato" se define antes del comienzo de la inmunosupresión de moderada a grave y "Diferido" se define como 6 meses después del comienzo de la inmunosupresión de moderada a grave. Para los pacientes con BMT del Grupo 2, las pautas nacionales actuales recomiendan 3 dosis de vacunas pre-BMT COVID-19 seguidas de 3 dosis de vacunas post-BMT COVID-19 iniciadas 6 meses después del BMT. En el Grupo 2, "Inmediato" se define como 6 meses después del BMT y "Diferido" como >12 meses después del BMT.

El criterio principal de valoración será el área integrada bajo la curva (AUC) de la actividad del anticuerpo neutralizante (NAb) anti-SARS-CoV-2 durante el primer año de inmunosupresión. En la actualidad el nivel de anti-SARS-CoV-2 es el correlato más robusto de protección frente al COVID-19. En ambos grupos de estudio, el comparador de un refuerzo diferido a los 6 meses se basa en la premisa de maximizar las respuestas máximas de NAb mediante la administración del refuerzo después de completar la terapia de inducción. Tal retraso debe sopesarse frente al riesgo de reducción de la inmunidad y avance de la infección por COVID-19 durante este período. Tal riesgo será monitoreado de cerca durante el estudio con análisis y revisiones de seguridad provisionales programados por una junta independiente de monitoreo de seguridad de datos (DSMB).

Los participantes en el Grupo 1 también recibirán un solo refuerzo de toxoide diftérico/tétanos (dT) como vacuna de comparación con el objetivo de determinar si los resultados del momento óptimo del refuerzo COVID-19 también se aplican a las vacunas proteicas más tradicionales. Si se determina que este es el caso, los resultados de este estudio pueden tener implicaciones más amplias para el campo de la vacunología y las pautas clínicas óptimas.

Objetivo principal: determinar la respuesta de NAb anti-SARS-CoV-2 durante 12 meses a partir de un refuerzo con una vacuna contra el SARS-CoV2 durante 12 meses en una población que; Grupo 1: están comenzando inmunosupresión de moderada a grave para el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica (excluyendo pacientes con BMT) o una afección autoinmune/inflamatoria y están completamente inmunizados previamente (es decir, recibieron 3 o más dosis de un SARS-CoV-2). vacuna incluyendo combinaciones) o, Grupo 2: se han sometido recientemente a un trasplante de médula ósea por una neoplasia hematológica maligna y han recibido previamente 3 dosis post-BMT de una vacuna contra el SARS-CoV-2 incluyendo combinaciones.

Determinaremos la diferencia entre el refuerzo que se administra de la siguiente manera: Grupo 1: inmediatamente antes de comenzar la inmunosupresión moderada a severa oa los 6 meses después del inicio de la terapia, mediante el seguimiento de la inmunogenicidad relativa sostenida durante 1 año. Grupo 2: inmediatamente a los 6 meses post-BMT o diferido hasta >12 meses post-BMT.

Objetivos secundarios:

1. Evaluar una variedad de criterios de valoración inmunológicos secundarios, incluidos:

   1. . Cuantificar los anticuerpos contra el toxoide tetánico integrado durante el período de 12 meses posterior a la aleatorización.
   2. . Evaluar la seguridad y la eficacia de los dos enfoques (vacunación inmediata o diferida), incluida cualquier indicación de brotes de enfermedad inducidos por la vacuna y cualquier infección avanzada con SARS-CoV-2.
   3. . Analizar la respuesta a la vacuna SARS-CoV2 incluyendo: i. Amplitud de NAb contra las variantes preocupantes (COV) del SARS-CoV-2 ii. La cinética del anticuerpo neutralizante a lo largo del tiempo, incluidas las respuestas a los VOC iii. Respuestas de células T de memoria, células B y células asesinas naturales (NK) a conjuntos de péptidos que representan diferentes dominios de la proteína espiga del SARS-CoV-2
2. Evaluar estas respuestas en poblaciones estratificadas por tipo amplio de enfermedad (es decir, malignidad hematológica (excluyendo a los receptores de trasplante de médula ósea), enfermedad autoinmune/inflamatoria o malignidad hematológica post-BMT y diferentes modos de inmunosupresión, p. quimioterapia, trasplante de médula ósea, terapias de reducción de células B, inhibición de citoquinas.
3. Usar un enfoque de biología computacional para a) modelar el nivel de protección a lo largo del tiempo en función de los niveles de anticuerpos neutralizantes yb) modelar el aumento y la disminución de la respuesta de células B, T y NK de memoria específica IgG anti-Spike para proporcionar información sobre el impacto de la inmunosupresión sobre la protección de la vacuna a lo largo del tiempo.
4. Para utilizar esta base de evidencia para informar las políticas con respecto al momento de los refuerzos adicionales de SARS-CoV-2 en poblaciones vulnerables a punto de comenzar la inmunosupresión o después de un trasplante de médula ósea. Estos hallazgos identificarán a los grupos de pacientes más apropiados para los anticuerpos monoclonales sintéticos contra la COVID-19 y contribuirán a nuestra comprensión de la vacunología en el contexto de la inmunosupresión y el BMT en general, un área que sigue sin comprenderse bien.
5. Comparar el cambio en la calidad de vida relacionada con la salud a lo largo del tiempo entre las estrategias de refuerzo "inmediato" y "diferido".

Población participante

Los participantes serán reclutados a través de una red clínica de médicos especialistas en los hospitales de Sydney que serán reclutados de sus Departamentos de Hematología, Inmunología, Reumatología, Gastroenterología y Neurología. Se inscribirá un total de 320 participantes en uno de los dos grupos que se inscribirán como se describe a continuación:

Grupo 1: estará compuesto por 280 participantes que comienzan la inmunosupresión para el tratamiento de un grupo predefinido de neoplasias malignas hematológicas (excluidos los receptores de trasplante de médula ósea) o enfermedades autoinmunes/inflamatorias, como se describe a continuación Grupo 2: estará compuesto por 40 participantes que se han sometido a un trasplante de médula ósea para una neoplasia maligna hematológica como se describe a continuación.

Grupo 1:

Hemato-Oncología: Neoplasia maligna hematológica (excluidos los receptores de trasplante de médula ósea) - B-CLL; linfoma de la zona folicular o marginal; Mieloma múltiple; Linfoma difuso de células B grandes

Autoinmunidad sistemática: para incluir: vasculitis asociada a ANCA; poliarteritis nodosa; síndrome de Churg-Strauss; espondilitis anquilosante; hepatitis autoinmune; enfermedad IgG4; Enfermedad inflamatoria intestinal; artritis psoriásica; soriasis; artritis reumatoide; lupus eritematoso sistémico; Síndrome de Sjogren; Miastenia gravis; y esclerosis múltiple. Recepción de los siguientes agentes:

Terapias de agotamiento de células B, p. rituximab, ocrelizumab, ofatumumab (N=40) Terapias antimetabolitos: azatioprina, inhibidores de la calcineurina, micofenolato o metotrexato (inmunosupresión moderada) (N=40) Inhibición del factor de necrosis tumoral alfa (N=40) (con o sin azatioprina o metotrexato o leflunomida para prevenir anticuerpos antidrogas) Ciclofosfamida o alemtuzumab (inmunosupresión grave) (N=40) Inhibidores de Janus Kinase (JAK) +/- leflunomida (N=40) Anticuerpos monoclonales anti-IL-17 y/o 23, p. sekukinumab (N=40).

Grupo 2:

Trasplante de médula ósea (N=40) Neoplasia maligna hematológica: trasplante autólogo o alogénico (excepto para el tratamiento de una inmunodeficiencia primaria).

Diseño del estudio

Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, abierto y multicéntrico que se llevará a cabo durante 52 semanas.

Los participantes se inscribirán en uno de los dos grupos descritos anteriormente. Los participantes del grupo 1 serán evaluados para confirmar su diagnóstico y que van a comenzar un tratamiento que implica más de 1 año de terapia inmunosupresora de moderada a grave. Los participantes serán asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 a cualquiera de los Brazos A; Refuerzo inmediato de SARS-CoV-2 en la semana 0 y un refuerzo de toxoide diftérico/toxoide tetánico combinado (vacuna dT) a las 24 semanas, o Grupo B; Vacuna dT en la semana 0 y refuerzo diferido de SARS-CoV-2 a las 24 semanas. Los participantes serán seguidos hasta la semana 48 y asistirán a visitas de estudio en la selección, aleatorización, vacunación* y luego en las semanas 1, 4, 12, 24, 25, 28, 36 y 48.

Los participantes del Grupo 2 serán evaluados y aleatorizados en una proporción de 1:1 a cualquiera de los Brazos C; Refuerzo inmediato de SARS-CoV-2 en la semana 0 o refuerzo retrasado de SARS-CoV-2 en el brazo D a las 24 semanas.