Immunosuppressie en COVID-19 Boosters

De huidige richtlijnen voor SARS-CoV2-vaccinatie bij populaties met een onderdrukt immuunsysteem zijn gebaseerd op beperkt bewijs. Bovendien zijn de richtlijnen voor het gebruik van SARS-CoV2-vaccins bij auto-immuunpopulaties enigszins tegenstrijdig, waarbij de aanbevelingen van de European League Against Rheumatism (EULAR) uit 2019 het advies bevatten om waar mogelijk boostervaccinaties toe te dienen voordat met immunosuppressie wordt begonnen, maar om bij voorkeur te vaccineren terwijl de auto-immuunziekte aan de gang is. niet actief. Bij hematologische aandoeningen wordt gesuggereerd dat vaccinatie plaatsvindt voorafgaand aan B-celdepletietherapieën, b.v. rituximab, of >6 maanden na gebruik. Hoewel deze richtlijnen zijn ontwikkeld voor niet-levende vaccins in het algemeen, is het bewijs voor COVID-19-vaccins bijna volledig gebaseerd op de mening van experts. Met deze hiaten en inconsistenties in de klinische richtlijnen is er duidelijk evenwicht voor de optimale timing van een boostervaccinatie. Een van de moeilijkheden op dit gebied is de grote verscheidenheid aan patiënten die verschillende immunosuppressieve therapieën krijgen. Daarom hebben we in ons ontwerp gekozen voor een pragmatische 'real-world'-benadering door ons te richten op twee brede patiëntengroepen die meer specifiek gestratificeerd zijn op basis van vooraf gedefinieerde ziektetoestanden en specifieke behandelingen.

Recente gegevens die de respons op het COVID-19-vaccin bestuderen bij patiënten die immunosuppressieve therapieën voor auto-immuun-/inflammatoire aandoeningen ondergaan, tonen aan dat het grootste compromis in anti-Spike IgG optreedt bij degenen die een combinatie van immunosuppressie krijgen, met name regimes die methotrexaat en andere antimetabolieten omvatten, en B-cel-depletietherapieën. Bij patiënten met hematologische maligniteiten werden de laagste vaccinresponsen gezien bij chronische lymfatische leukemie, lymfoom en multipel myeloom. Bij patiënten met een hematologische maligniteit die een beenmergtransplantatie hebben ondergaan, resulteerde immunisatie tegen COVID-19 <6 maanden na transplantatie in een slechte IgG-respons op het vaccin, terwijl degenen die >6 maanden na transplantatie werden geïmmuniseerd, een superieure respons vertoonden. Daarentegen hebben andere gerichte therapieën, waaronder de integrineremmer vedoluzimab of anti-IL-17/23-therapie (bij afwezigheid van gelijktijdig methotrexaat), een relatief behouden respons op het initiële vaccinregime. Gezien de beschikbare gegevens stellen we voor om gedefinieerde populaties van twee belangrijke groepen patiënten met immunosuppressie te bestuderen: Groep 1: hematologische maligniteit (exclusief ontvangers van beenmergtransplantatie) en auto-immuun-/ontstekingsziekte, en groep 2: autologe en allogene beenmergtransplantatie (BMT). ontvangers. We zullen het verschil vergelijken tussen een onmiddellijke COVID-19 "booster" -dosis en een uitgestelde COVID-19 "booster". In Groep 1 wordt "Onmiddellijk" gedefinieerd als voorafgaand aan het begin van matige tot ernstige immunosuppressie en "Uitgesteld" wordt gedefinieerd als 6 maanden na het begin van matige tot ernstige immunosuppressie. Voor groep 2 BMT-patiënten bevelen de huidige nationale richtlijnen 3 doses pre-BMT COVID-19-vaccins aan, gevolgd door 3 doses post-BMT COVID-19-vaccins, gestart 6 maanden na BMT. In Groep 2 wordt "Onmiddellijk" gedefinieerd als 6 maanden na BMT en "Uitgesteld" als >12 maanden na BMT.

Het primaire eindpunt is het geïntegreerde gebied onder de curve (AUC) van anti-SARS-CoV-2-neutraliserende antilichaamactiviteit (NAb) gedurende het eerste jaar van immunosuppressie. Op dit moment is het niveau van anti-SARS-CoV-2 de meest robuuste correlaat van bescherming tegen COVID-19. In beide onderzoeksgroepen is de comparator van een uitgestelde boost na 6 maanden gebaseerd op de premisse van het maximaliseren van NAb-piekresponsen door de booster toe te dienen nadat de inductietherapie is voltooid. Een dergelijk uitstel moet worden afgewogen tegen het risico op verminderde immuniteit en doorbraak van COVID-19-infectie in deze periode. Een dergelijk risico zal tijdens het onderzoek nauwlettend worden gevolgd met geplande tussentijdse veiligheidsanalyses en beoordelingen door een onafhankelijke data safety monitoring board (DSMB).

Deelnemers in groep 1 krijgen ook een enkele difterie/tetanus (dT)-toxoïd-booster als vergelijkingsvaccin, met als doel te bepalen of de resultaten van de optimale timing van de COVID-19-booster ook gelden voor meer traditionele eiwitvaccins. Als dit het geval blijkt te zijn, kunnen de resultaten van deze studie bredere implicaties hebben voor de vaccinologie en voor optimale klinische richtlijnen.

Primair doel: het bepalen van de anti-SARS-CoV-2 NAb-respons gedurende 12 maanden na een booster met een SARS-CoV2-vaccin gedurende 12 maanden in een populatie die; Groep 1: beginnen met matige tot ernstige immunosuppressie voor de behandeling van een hematologische maligniteit (uitgezonderd BMT-patiënten) of een auto-immuunziekte/ontstekingsaandoening en zijn eerder volledig geïmmuniseerd (d.w.z. hebben 3 of meer doses van een SARS-CoV-2 gekregen vaccin inclusief combinaties) of Groep 2: onlangs een beenmergtransplantatie hebben ondergaan voor een hematologische maligniteit en eerder 3 post-BMT-doses van een SARS-CoV-2-vaccin inclusief combinaties hebben gekregen.

We zullen het verschil bepalen tussen de booster die als volgt wordt toegediend: Groep 1: onmiddellijk voorafgaand aan het starten van matige tot ernstige immunosuppressie of 6 maanden na het starten van de therapie, door de relatieve aanhoudende immunogeniciteit gedurende 1 jaar te volgen. Groep 2: onmiddellijk 6 maanden na BMT of uitgesteld tot >12 maanden na BMT.

Secundaire doelstellingen:

1. Om een ​​reeks secundaire immunologische eindpunten te beoordelen, waaronder:

   1. . Om antilichamen tegen tetanustoxoïde te kwantificeren die zijn geïntegreerd gedurende de periode van 12 maanden na randomisatie.
   2. . Om de veiligheid en werkzaamheid van de twee benaderingen (onmiddellijke of uitgestelde vaccinatie) te beoordelen, inclusief eventuele indicaties van door vaccins veroorzaakte uitbraken van ziekten en eventuele doorbraakinfecties met SARS-CoV-2.
   3. . Om de respons op het SARS-CoV2-vaccin te analyseren, waaronder: i. Breedte van NAb tegen de SARS-CoV-2 zorgwekkende varianten (VOC) ii. De kinetiek van neutraliserende antilichamen in de loop van de tijd, inclusief reacties op VOS iii. Geheugen-T-cel-, B-cel- en natural killer (NK)-celreacties op peptidesets die verschillende domeinen van het SARS-CoV-2-spike-eiwit vertegenwoordigen
2. Om deze reacties te beoordelen in populaties gestratificeerd naar breed ziektetype (d.w.z. hematologische maligniteit (exclusief ontvangers van een beenmergtransplantatie), auto-immuunziekte/ontstekingsziekte of hematologische maligniteit na BMT en verschillende wijzen van immunosuppressie, b.v. chemotherapie, beenmergtransplantatie, B-cel depletietherapieën, cytokineremming.
3. Een computationele biologische benadering gebruiken om a) het beschermingsniveau in de loop van de tijd te modelleren op basis van neutraliserende antilichaamniveaus en b) de boost en het verval van anti-Spike IgG, specifieke geheugen-B-, T- en NK-celrespons te modelleren om informatie te verschaffen over de impact van immunosuppressie op vaccinbescherming in de loop van de tijd.
4. Deze wetenschappelijke basis gebruiken om beleid te informeren met betrekking tot de timing van extra SARS-CoV-2-boosters in kwetsbare populaties die op het punt staan ​​te beginnen met immunosuppressie/of na een beenmergtransplantatie. Deze bevindingen zullen die patiëntengroepen identificeren die het meest geschikt zijn voor synthetische COVID-19 monoklonale antilichamen en zullen bijdragen aan ons begrip van vaccinologie in de setting van immunosuppressie en BMT in bredere zin, een gebied dat nog steeds slecht wordt begrepen.
5. Om de verandering in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven in de loop van de tijd te vergelijken tussen "onmiddellijke" en "uitgestelde" boosterstrategieën.

Deelnemende bevolking

Deelnemers zullen worden gerekruteerd via een klinisch netwerk van gespecialiseerde artsen in de ziekenhuizen van Sydney die zullen rekruteren vanuit hun afdelingen Hematologie, Immunologie, Reumatologie, Gastro-enterologie en Neurologie. In totaal zullen 320 deelnemers worden ingeschreven in een van de twee groepen die hieronder worden beschreven:

Groep 1: zal bestaan ​​uit 280 deelnemers die beginnen met immunosuppressie voor de behandeling van een vooraf gedefinieerde groep hematologische maligniteiten (exclusief ontvangers van een beenmergtransplantatie) of auto-immuun-/ontstekingsaandoeningen zoals hieronder beschreven Groep 2: zal bestaan ​​uit 40 deelnemers die een beenmergtransplantatie hebben ondergaan voor een hematologische maligniteit zoals hieronder beschreven.

Groep 1:

Hemato-Oncologie: hematologische maligniteit (exclusief ontvangers van beenmergtransplantaten) - B-CLL; Folliculair of marginale zone-lymfoom; multipel myeloom; Diffuus grootcellig B-cellymfoom

Systematische auto-immuniteit: inclusief: ANCA-geassocieerde vasculitis; polyarteritis nodosa; Churg-Strauss-syndroom; spondylitis ankylopoetica; auto-immune hepatitis; IgG4-ziekte; inflammatoire darmziekte; psoriatische arthritis; psoriasis; Reumatoïde artritis; systemische lupus erythematosus; Syndroom van Sjogren; myasthenia gravis; en multiple sclerose. Ontvangst van de volgende agenten:

B-Cell Depletion therapieën b.v. rituximab, ocrelizumab, ofatumumab (N=40) Antimetaboliettherapieën: azathioprine, calcineurineremmers, mycofenolaat of methotrexaat (matige immunosuppressie) (N=40) Remming van tumornecrosefactor-alfa (N=40) (met of zonder azathioprine of methotrexaat of leflunomide om antistoffen tegen geneesmiddelen te voorkomen) Cyclofosfamide of alemtuzumab (ernstige immunosuppressie) (N=40) Janus Kinase (JAK)-remmers +/- leflunomide (N=40) Anti-IL-17 en/of 23 monoklonale antilichamen, b.v. sekukinumab (N=40).

Groep 2:

Beenmergtransplantatie (N=40) Hematologische maligniteit - autologe of allogene transplantatie (uitgezonderd voor de behandeling van een primaire immunodeficiëntie).

Ontwerp ontwerpen

Dit is een gerandomiseerde, open-label, multicenter klinische studie die gedurende 52 weken zal worden uitgevoerd.

Deelnemers worden ingeschreven in een van de twee groepen zoals hierboven beschreven. Groep 1-deelnemers zullen worden gescreend om hun diagnose te bevestigen en dat ze moeten beginnen met een behandeling van >1 jaar op matige tot ernstige immunosuppressieve therapie. Deelnemers worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar arm A; Onmiddellijke SARS-CoV-2-booster in week 0 en een booster van gecombineerd difterietoxoïd/tetanustoxoïd (dT-vaccin) na 24 weken, of arm B; dT-vaccin in week 0 en een uitgestelde SARS-CoV-2-booster na 24 weken. Deelnemers worden gevolgd tot week 48 en nemen deel aan studiebezoeken bij screening, randomisatie, vaccinatie* en daarna in week 1, 4, 12, 24, 25, 28, 36 en 48.

Groep 2-deelnemers worden gescreend en gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar arm C; Onmiddellijke SARS-CoV-2-booster in week 0 of arm D uitgestelde SARS-CoV-2-booster na 24 weken.