Immunszuppresszió és COVID-19 boosterek

Az immunszupprimált populációk SARS-CoV2 vakcinázására vonatkozó jelenlegi irányelvek korlátozott bizonyítékokon alapulnak. Ezen túlmenően a SARS-CoV2 vakcinák autoimmun populációkban történő alkalmazására vonatkozó irányelvek némileg ellentmondásosak, a 2019-es Európai Reumaellenes Liga (EULAR) ajánlásai között szerepel az emlékeztető oltások beadása lehetőség szerint az immunszuppresszió megkezdése előtt, de lehetőleg az autoimmunitás idején történő vakcinázásra. nem aktív. Hematológiai állapotok esetén javasolt, hogy a vakcinázást a B-sejt-depléciós kezelések, pl. rituximab, vagy > 6 hónappal a használat után. Míg ezeket az irányelveket általában a nem élő oltóanyagokra dolgozták ki, a COVID-19 vakcinák bizonyítékai szinte teljes mértékben szakértői véleményen alapulnak. Nyilvánvaló, hogy a klinikai irányelvek hiányosságai és következetlenségei lehetővé teszik az emlékeztető oltás optimális időzítését. Ezen a területen az egyik nehézség a különféle immunszuppresszív terápiákban részesülő betegek sokfélesége. Ezért tervezésünk során pragmatikus „valós világ” megközelítést alkalmaztunk, két széles betegcsoportra összpontosítva, amelyek konkrétabban rétegződnek előre meghatározott betegségi állapotok és specifikus kezelések alapján.

Az autoimmun/gyulladásos állapotok immunszuppresszív terápiájában részesülő betegek COVID-19 vakcina válaszait tanulmányozó legújabb adatok azt mutatják, hogy az anti-Spike IgG-ben a legnagyobb kompromisszum azoknál fordul elő, akik kombinált immunszuppressziót kapnak, különösen a metotrexátot és más antimetabolitokat, valamint a B-sejt kimerítő terápiákat tartalmazó kezelési rendeket. Hematológiai rosszindulatú betegeknél a legalacsonyabb vakcinaválaszt krónikus limfocitás leukémiában, limfómában és myeloma multiplexben észlelték. A csontvelő-transzplantáción átesett hematológiai rosszindulatú betegeknél a COVID-19 elleni immunizálás kevesebb, mint 6 hónappal a transzplantáció után gyenge IgG-reakciót eredményezett a vakcinára, míg a transzplantáció után több mint 6 hónappal immunizált betegeknél jobb volt a válasz. Ezzel szemben más célzott terápiák, köztük az integrin inhibitor vedoluzimab vagy az anti-IL-17/23 terápia (egyidejű metotrexát hiányában) viszonylag megőrzött válaszreakciót mutatnak a kezdeti oltási rendre. A rendelkezésre álló adatok alapján javasoljuk, hogy tanulmányozzuk két fő immunszupprimált betegcsoport meghatározott populációit: 1. csoport: hematológiai rosszindulatú daganatok (kivéve a csontvelő-transzplantált betegeket) és autoimmun/gyulladásos betegség, valamint 2. csoport: autológ és allogén csontvelő-transzplantáció (BMT). címzettek. Összehasonlítjuk az azonnali COVID-19 emlékeztető adag és a késleltetett COVID-19 emlékeztető adag közötti különbséget. Az 1. csoportban az "azonnali" a közepestől a súlyosig terjedő immunszuppresszió kezdete előtti állapot, a "halasztott" pedig a közepestől a súlyosig terjedő immunszuppresszió kezdete után 6 hónappal. A 2. csoportba tartozó BMT-betegek számára a jelenlegi nemzeti irányelvek 3 adag pre-BMT COVID-19 vakcinát, majd 3 adag BMT COVID-19 utáni vakcinát javasolnak, amelyet 6 hónappal a BMT után kezdenek el. A 2. csoportban az "azonnali" a BMT utáni 6 hónap, a "halasztott" pedig a BMT után > 12 hónap.

Az elsődleges végpont az anti-SARS-CoV-2 neutralizáló antitest (NAb) aktivitás görbe alatti integrált területe (AUC) lesz az immunszuppresszió első évében. Jelenleg az anti-SARS-CoV-2 szintje a COVID-19 elleni védelem legerősebb korrelációja. Mindkét vizsgálati csoportban a 6 hónapos késleltetett emlékeztető oltás összehasonlítása azon az előfeltevésen alapul, hogy maximalizálják a NAb-reakciók csúcsát azáltal, hogy az emlékeztető oltást az indukciós terápia befejezése után adják be. Az ilyen késést mérlegelni kell a csökkent immunitás és az áttöréses COVID-19 fertőzés kockázatával szemben ebben az időszakban. Az ilyen kockázatot a vizsgálat során szorosan nyomon fogják követni ütemezett időközi biztonsági elemzésekkel és egy független adatbiztonsági felügyeleti testület (DSMB) felülvizsgálatával.

Az 1. csoport résztvevői egyetlen diftéria/tetanusz (dT) toxoid emlékeztető oltást is kapnak összehasonlító oltóanyagként, azzal a céllal, hogy megállapítsák, hogy a COVID-19 emlékeztető oltás optimális időzítésének eredményei érvényesek-e a hagyományosabb fehérjevakcinákra is. Ha ez a helyzet, ennek a vizsgálatnak az eredményei szélesebb körű vonatkozásai lehetnek az oltási területre és az optimális klinikai irányelvekre.

Elsődleges cél: az anti-SARS-CoV-2 NAb válasz meghatározása 12 hónapon keresztül SARS-CoV2 vakcinával végzett emlékeztető oltás után 12 hónapon keresztül olyan populációban, aki; 1. csoport: közepesen súlyos-súlyos immunszuppressziót kezdenek hematológiai rosszindulatú daganatok (kivéve a BMT-s betegek) vagy autoimmun/gyulladásos állapot kezelésére, és korábban teljesen immunizáltak (azaz 3 vagy több adag SARS-CoV-2-t kaptak vakcina, beleértve a kombinációkat) vagy 2. csoport: nemrégiben csontvelő-transzplantáción estek át rosszindulatú hematológiai daganat miatt, és korábban 3 poszt-BMT dózisban kapott SARS-CoV-2 vakcinát, beleértve a kombinációkat is.

A beadott emlékeztető oltás közötti különbséget az alábbiak szerint határozzuk meg: 1. csoport: közvetlenül a közepesen súlyos-súlyos immunszuppresszió megkezdése előtt, vagy 6 hónappal a kezelés megkezdése után, a relatív tartós immunogenitás 1 éven keresztüli monitorozásával. 2. csoport: azonnal a BMT utáni 6 hónappal vagy a BMT után > 12 hónapig elhalasztva.

Másodlagos célok:

1. Számos másodlagos immunológiai végpont értékelése, beleértve:

   1. . A tetanusz toxoid elleni antitestek mennyiségi meghatározása a randomizálást követő 12 hónapos időszakban.
   2. . A két megközelítés (azonnali vagy halasztott vakcinázás) biztonságosságának és hatékonyságának értékelése, beleértve a vakcina által kiváltott betegségek fellángolását és a SARS-CoV-2 áttöréses fertőzését.
   3. . A SARS-CoV2 vakcinára adott válasz elemzése, beleértve: i. A NAb szélessége a SARS-CoV-2 aggodalomra okot adó variánsok (VOC) ellen ii. A neutralizáló antitest kinetikája az idő múlásával, beleértve a VOC-ra adott válaszokat iii. Memória T-sejtek, B-sejtek és természetes gyilkos (NK) sejtek válaszai a SARS-CoV-2 tüskeprotein különböző doménjeit képviselő peptidkészletekre
2. Ezeknek a válaszoknak a felmérése a betegség széles típusa szerint rétegzett populációkban (pl. hematológiai rosszindulatú daganatok (kivéve a csontvelő-transzplantált betegeket), autoimmun/gyulladásos betegség vagy hematológiai rosszindulatú daganat a BMT után és az immunszuppresszió különböző módjai, pl. kemoterápia, csontvelő-transzplantáció, B-sejt-kiürítő terápiák, citokin gátlás.
3. Számítógépes biológiai megközelítés alkalmazása a) a védelem szintjének időbeli modellezésére a neutralizáló antitestszintek alapján, és b) az anti-Spike IgG, a specifikus memória B-, T- és NK-sejtválasz fokozódásának és leépülésének modellezésére, hogy információt nyújtsunk a hatásról immunszuppresszió a vakcina elleni védelemre az idő múlásával.
4. Ennek a bizonyítéknak a felhasználása a további SARS-CoV-2 emlékeztető szerek időzítésével kapcsolatos irányelvek megismerésére az immunszuppresszió megkezdése előtt/vagy csontvelő-transzplantációt követő veszélyeztetett populációkban. Ezek az eredmények azonosítják azokat a betegcsoportokat, amelyek a legmegfelelőbbek a szintetikus COVID-19 monoklonális antitestek számára, és hozzájárulnak az immunszuppresszió és a BMT tágabb értelemben vett vakcinológiájának megértéséhez, amely terület továbbra is kevéssé ismert.
5. Az egészséggel összefüggő életminőség időbeli változásának összehasonlítása az "azonnali" és a "halasztott" emlékeztető stratégiák között.

Résztvevő népesség

A résztvevőket a sydneyi kórházak szakorvosaiból álló klinikai hálózaton keresztül toborozzák, akiket a hematológiai, immunológiai, reumatológiai, gasztroenterológiai és neurológiai osztályaikról vesznek fel. Összesen 320 résztvevő kerül beiratkozásra a két csoport egyikébe, az alábbiak szerint:

1. csoport: 280 résztvevőből áll, akik immunszuppressziót kezdenek a hematológiai rosszindulatú daganatok előre meghatározott csoportja (kivéve a csontvelő-transzplantált betegeket) vagy autoimmun/gyulladásos állapotok kezelésére, az alábbiak szerint 2. csoport: 40 olyan résztvevőből áll, akik csontvelő-transzplantáción estek át hematológiai rosszindulatú daganat esetén az alábbiak szerint.

1. csoport:

Haemato-onkológia: hematológiai rosszindulatú daganatok (kivéve a csontvelő-transzplantált betegeket) - B-CLL; Follikuláris vagy marginális zóna limfóma; Myeloma multiplex; Diffúz nagy B-sejtes limfóma

Szisztematikus autoimmunitás: ideértve: ANCA asszociált vasculitis; poliarteritis nodosa; Churg-Strauss szindróma; spondylitis ankylopoetica; autoimmun hepatitis; IgG4 betegség; gyulladásos bélbetegség; arthritis psoriatica; pikkelysömör; rheumatoid arthritis; szisztémás lupus erythematosus; Sjögren-szindróma; myasthenia gravis; és sclerosis multiplex. A következő ügynökök fogadása:

B-sejt kimerülés terápiák pl. rituximab, ocrelizumab, ofatumumab (N=40) Metabolitellenes terápiák: azatioprin, kalcineurin-gátlók, mikofenolát vagy metotrexát (közepes immunszuppresszió) (N=40) Tumor nekrózis faktor alfa gátlás nélkül (N=40 metruthoát vagy azathioténnel) leflunomid a gyógyszerellenes antitestek megelőzésére) Ciklofoszfamid vagy alemtuzumab (súlyos immunszuppresszió) (N=40) Janus Kináz (JAK) gátlók +/- leflunomid (N=40) Anti-IL-17 és/vagy 23 monoklonális antitestek pl. szekukinumab (N=40).

2. csoport:

Csontvelő-transzplantáció (N=40) Haematológiai rosszindulatú daganat - autológ vagy allogén transzplantáció (kivéve az elsődleges immunhiány kezelésére).

Dizájnt tanulni

Ez egy randomizált, nyílt elrendezésű, többközpontú klinikai vizsgálat, amelyet 52 héten keresztül kell lefolytatni.

A résztvevők a fent leírt két csoport egyikébe kerülnek be. Az 1. csoportba tartozó résztvevőket szűrésnek vetik alá, hogy megerősítsék a diagnózist, és hogy el kell kezdeniük a kezelést, amely több mint 1 éves, közepes vagy súlyos immunszuppresszív terápiát foglal magában. A résztvevőket 1:1 arányban véletlenszerűen besorolják bármelyik A karba; Azonnali SARS-CoV-2 emlékeztető oltás a 0. héten és kombinált diftéria toxoid/tetanusz toxoid (dT vakcina) emlékeztető oltás a 24. héten, vagy B kar; dT vakcina a 0. héten és halasztott SARS-CoV-2 emlékeztető oltás a 24. héten. A résztvevőket a 48. hétig követik, és tanulmányi látogatásokon vesznek részt a szűrés, a randomizáció, az oltás*, majd az 1., 4., 12., 24., 25., 28., 36. és 48. héten.

A 2. csoport résztvevőit átvizsgálják és randomizálják 1:1 arányban bármelyik C karba; Azonnali SARS-CoV-2 emlékeztető a 0. héten vagy a D kar késleltetett SARS-CoV-2 emlékeztető a 24. héten.