Imunossupressão e reforços COVID-19

As diretrizes atuais para a vacinação contra SARS-CoV2 em populações imunossuprimidas são baseadas em evidências limitadas. Além disso, as diretrizes para o uso de vacinas SARS-CoV2 em populações autoimunes são um tanto contraditórias, com as recomendações da European League Against Rheumatism (EULAR) de 2019, incluindo conselhos para, sempre que possível, administrar vacinas de reforço antes de iniciar a imunossupressão, mas preferencialmente vacinar enquanto a doença autoimune é não ativo. Em condições hematológicas, sugere-se que a vacinação ocorra antes das terapias de depleção de células B, por ex. rituximabe, ou >6 meses após seu uso. Embora essas diretrizes tenham sido desenvolvidas para vacinas não vivas em geral, as evidências para vacinas COVID-19 são quase inteiramente baseadas na opinião de especialistas. Claramente, com essas lacunas e inconsistências nas diretrizes clínicas, há equilíbrio para o momento ideal de uma vacinação de reforço. Uma das dificuldades neste campo é a grande diversidade de pacientes que recebem uma variedade de terapias imunossupressoras. Portanto, adotamos uma abordagem pragmática do 'mundo real' em nosso projeto, concentrando-nos em dois grandes grupos de pacientes que são estratificados mais especificamente com base em condições de doença pré-definidas e tratamentos específicos.

Dados recentes que estudam as respostas da vacina COVID-19 em pacientes em terapias imunossupressoras para condições autoimunes/inflamatórias demonstram que o maior comprometimento no anti-Spike IgG ocorre naqueles que recebem imunossupressão combinada, particularmente regimes que incluem metotrexato e outros antimetabólitos e terapias de depleção de células B. Em doentes com neoplasias hematológicas, as respostas vacinais mais baixas foram observadas na leucemia linfocítica crónica, linfoma e mieloma múltiplo. Em pacientes com malignidade hematológica submetidos a transplante de medula óssea, a imunização para COVID-19 <6 meses após o transplante resultou em baixa resposta de IgG à vacina, enquanto aqueles imunizados >6 meses após o transplante tiveram respostas superiores. Em contraste, outras terapias direcionadas, incluindo o inibidor de integrina vedoluzimab ou a terapia anti-IL-17/23 (na ausência de metotrexato concomitante) têm uma resposta relativamente preservada ao esquema vacinal inicial. Diante dos dados disponíveis, propomos estudar populações definidas de dois grandes grupos de pacientes imunossuprimidos: Grupo 1): Malignidade Hematológica (excluindo receptores de transplante de medula óssea) e Doença Autoimune/Inflamatória, e Grupo 2: Transplante de medula óssea (TMO) autólogo e alogênico destinatários. Compararemos a diferença entre uma dose de "reforço" COVID-19 imediata e uma "reforço" diferida de COVID-19. No Grupo 1, "Imediato" é definido como antes do início da imunossupressão moderada a grave e "Adiado" é definido como 6 meses após o início da imunossupressão moderada a grave. Para pacientes com BMT do Grupo 2, as diretrizes nacionais atuais recomendam 3 doses de vacinas pré-BMT COVID-19 seguidas por 3 doses de vacinas pós-BMT COVID-19 iniciadas 6 meses após o TMO. No Grupo 2, "Imediato" é definido como 6 meses após o TMO e "Adiado" como >12 meses após o TMO.

O endpoint primário será a área integrada sob a curva (AUC) da atividade do anticorpo neutralizante anti-SARS-CoV-2 (NAb) durante o primeiro ano de imunossupressão. Atualmente, o nível de anti-SARS-CoV-2 é o mais robusto correlato de proteção contra o COVID-19. Em ambos os grupos de estudo, o comparador de um reforço tardio aos 6 meses é baseado na premissa de maximizar as respostas de NAb de pico pela administração do reforço após a conclusão da terapia de indução. Tal atraso deve ser ponderado contra o risco de imunidade reduzida e infecção por COVID-19 durante esse período. Tal risco será monitorado de perto durante o estudo com análises e revisões de segurança intermediárias programadas por um conselho independente de monitoramento de segurança de dados (DSMB).

Os participantes do Grupo 1 também receberão um único reforço de toxóide de difteria/tétano (dT) como uma vacina de comparação com o objetivo de determinar se os resultados do momento ideal do reforço de COVID-19 também se aplicam a vacinas de proteína mais tradicionais. Se este for o caso, os resultados deste estudo podem ter implicações mais amplas para o campo da vacinologia e diretrizes clínicas ideais.

Objetivo primário: determinar a resposta anti-SARS-CoV-2 NAb ao longo de 12 meses de um reforço com uma vacina SARS-CoV2 ao longo de 12 meses em uma população que; Grupo 1: estão começando a imunossupressão moderada a grave para o tratamento de uma malignidade hematológica (excluindo pacientes com BMT) ou uma condição autoimune/inflamatória e estão previamente totalmente imunizados (ou seja, receberam 3 ou mais doses de SARS-CoV-2 vacina incluindo combinações) ou, Grupo 2: foram submetidos recentemente a um transplante de medula óssea para uma malignidade hematológica e receberam anteriormente 3 doses pós-TMO de uma vacina SARS-CoV-2 incluindo combinações.

Determinaremos a diferença entre o reforço administrado da seguinte forma: Grupo 1: imediatamente antes do início da imunossupressão moderada a grave ou 6 meses após o início da terapia, monitorando a imunogenicidade sustentada relativa ao longo de 1 ano. Grupo 2: imediatamente 6 meses após o TMO ou adiado até >12 meses após o TMO.

Objetivos Secundários:

1. Para avaliar uma variedade de parâmetros imunológicos secundários, incluindo:

   1. . Quantificar os anticorpos para o toxóide tetânico integrados ao longo do período de 12 meses após a randomização.
   2. . Avaliar a segurança e a eficácia das duas abordagens (vacinação imediata ou adiada), incluindo qualquer indicação de surtos de doenças induzidas por vacinas e qualquer surto de infecção por SARS-CoV-2.
   3. . Analisar a resposta à vacina SARS-CoV2, incluindo: i. Amplitude do NAb contra as variantes preocupantes do SARS-CoV-2 (VOC) ii. A cinética do anticorpo neutralizante ao longo do tempo, incluindo respostas a VOC iii. Respostas de células T de memória, células B e células assassinas naturais (NK) a conjuntos de peptídeos representando diferentes domínios da proteína spike SARS-CoV-2
2. Para avaliar essas respostas em populações estratificadas por tipo de doença ampla (ou seja, malignidade hematológica (excluindo receptores de transplante de medula óssea), doença autoimune/inflamatória ou malignidade hematológica pós-TMO e diferentes modos de imunossupressão, por ex. quimioterapia, transplante de medula óssea, terapias de depleção de células B, inibição de citocinas.
3. Usar uma abordagem de biologia computacional para a) modelar o nível de proteção ao longo do tempo com base nos níveis de anticorpos neutralizantes e b) modelar o aumento e a diminuição de IgG anti-Spike, memória específica B, T e resposta de células NK para fornecer informações sobre o impacto da imunossupressão na proteção vacinal ao longo do tempo.
4. Usar esta base de evidências para informar as políticas sobre o momento de reforços adicionais de SARS-CoV-2 em populações vulneráveis ​​prestes a iniciar a imunossupressão/ou após transplante de medula óssea. Essas descobertas identificarão os grupos de pacientes mais apropriados para anticorpos monoclonais sintéticos de COVID-19 e contribuirão para nossa compreensão da vacinologia no cenário de imunossupressão e TMO de forma mais ampla, uma área que permanece pouco compreendida.
5. Comparar a mudança na qualidade de vida relacionada à saúde ao longo do tempo entre as estratégias de reforço "imediato" e "adiado".

População participante

Os participantes serão recrutados por meio de uma rede clínica de médicos especialistas em hospitais de Sydney, que serão recrutados em seus Departamentos de Hematologia, Imunologia, Reumatologia, Gastroenterologia e Neurologia. Um total de 320 participantes será inscrito em um dos dois grupos, conforme descrito abaixo:

Grupo 1: incluirá 280 participantes iniciando a imunossupressão para o tratamento de um grupo predefinido de malignidades hematológicas (excluindo receptores de transplante de medula óssea) ou condições autoimunes/inflamatórias conforme descrito abaixo Grupo 2: incluirá 40 participantes que foram submetidos a um transplante de medula óssea para uma malignidade hematológica, conforme descrito abaixo.

Grupo 1:

Hemato-Oncologia: Malignidade Hematológica (excluindo receptores de transplante de medula óssea) - B-CLL; Linfoma de Zona Folicular ou Marginal; Mieloma múltiplo; Linfoma difuso de grandes células B

Autoimunidade Sistemática: incluir: vasculite associada ao ANCA; poliarterite nodosa; síndrome de Churg-Strauss; espondilite anquilosante; hepatite autoimune; doença de IgG4; doença inflamatória intestinal; artrite psoriática; psoríase; artrite reumatóide; lúpus eritematoso sistêmico; Síndrome de Sjogren; miastenia grave; e esclerose múltipla. Recebendo os seguintes agentes:

Terapias de depleção de células B, por ex. rituximabe, ocrelizumabe, ofatumumabe (N=40) Terapias antimetabólitos: azatioprina, inibidores de calcineurina, micofenolato ou metotrexato (Imunossupressão moderada) (N=40) Inibição do fator de necrose tumoral alfa (N=40) (com ou sem azatioprina ou metotrexato ou ex. sekuquinumabe (N=40).

Grupo 2:

Transplante de Medula Óssea (N=40) Malignidade hematológica - transplante autólogo ou alogênico (excluindo para tratamento de uma imunodeficiência primária).

Design de estudo

Este é um ensaio clínico randomizado, aberto e multicêntrico a ser conduzido durante 52 semanas.

Os participantes serão inscritos em um dos dois grupos descritos acima. Os participantes do Grupo 1 serão rastreados para confirmar seu diagnóstico e iniciar o tratamento que envolve > 1 ano em terapia imunossupressora moderada a grave. Os participantes serão randomizados em uma proporção de 1:1 para o Braço A; Reforço imediato de SARS-CoV-2 na semana 0 e reforço combinado de toxóide diftérico/tétânico (vacina dT) em 24 semanas, ou Braço B; Vacina dT na semana 0 e um reforço diferido de SARS-CoV-2 em 24 semanas. Os participantes serão acompanhados até a semana 48 e comparecerão às visitas do estudo na triagem, randomização, vacinação* e depois nas semanas 1, 4, 12, 24, 25, 28, 36 e 48.

Os participantes do Grupo 2 serão selecionados e randomizados em uma proporção de 1:1 para o Braço C; Reforço imediato de SARS-CoV-2 na semana 0 ou reforço tardio de SARS-CoV-2 do braço D em 24 semanas.