면역 억제 및 COVID-19 부스터

면역 억제 인구의 SARS-CoV2 백신 접종에 대한 현재 지침은 제한된 증거에 기반합니다. 또한, 자가면역 집단에서 SARS-CoV2 백신을 사용하기 위한 지침은 다소 모순됩니다. 2019년 유럽 류머티즘 연맹(EULAR) 권장 사항에는 가능한 경우 면역억제를 시작하기 전에 추가 백신을 접종하되 자가면역 질환이 있는 동안 백신을 접종하는 것이 바람직하다는 조언이 포함되어 있습니다. 활성화되지 않은. 혈액학적 조건에서 예방접종은 B 세포 고갈 요법 전에 실시하는 것이 좋습니다. 리툭시맙, 또는 사용 후 >6개월. 이 지침은 일반적으로 생백신이 아닌 백신에 대해 개발되었지만 COVID-19 백신에 대한 증거는 거의 전적으로 전문가 의견에 근거합니다. 분명히, 임상 지침의 이러한 격차와 불일치로 인해 추가 접종의 최적 시기에 대한 균형이 있습니다. 이 분야의 어려움 중 하나는 다양한 면역억제 요법을 받는 환자가 매우 다양하다는 것입니다. 따라서 우리는 미리 정의된 질병 상태와 특정 치료를 기반으로 보다 구체적으로 계층화되는 두 개의 광범위한 환자 그룹에 초점을 맞춤으로써 설계에서 실용적인 '실제' 접근 방식을 취했습니다.

자가면역/염증 상태에 대한 면역억제 요법을 받고 있는 환자의 COVID-19 백신 반응을 연구한 최근 데이터는 항스파이크 IgG의 가장 큰 절충안이 조합 면역억제, 특히 메토트렉세이트 및 기타 항대사제를 포함하는 요법과 B 세포 고갈 요법을 받는 환자에서 발생함을 보여줍니다. 혈액학적 악성종양 환자에서 가장 낮은 백신 반응은 만성 림프구성 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종에서 나타났습니다. 골수 이식을 받은 혈액 악성 종양 환자의 경우 이식 후 6개월 미만에 COVID-19에 대한 예방 접종을 받았을 때 백신에 대한 IgG 반응이 좋지 않은 반면, 이식 후 6개월 이상 예방 접종을 받은 환자는 우수한 반응을 보였습니다. 대조적으로, 인테그린 억제제 vedoluzimab 또는 항 IL-17/23 요법(동시 메토트렉세이트가 없는 경우)을 포함한 다른 표적 요법은 초기 백신 요법에 대해 상대적으로 보존된 반응을 보입니다. 가용한 데이터를 바탕으로, 우리는 두 가지 주요 면역 억제 환자 그룹의 정의된 인구를 연구할 것을 제안합니다. 그룹 1): 혈액 악성 종양(골수 이식 수혜자 제외) 및 자가 면역/염증 질환, 그룹 2: 자가 및 동종 골수 이식(BMT) 수신자. 즉각적인 COVID-19 "부스터" 용량과 연기된 COVID-19 "부스터"의 차이를 비교할 것입니다. 그룹 1에서 "즉시"는 중등도 내지 중증 면역억제 시작 전으로 정의되고 "지연"은 중등도 내지 중증 면역억제 시작 후 6개월로 정의됩니다. 그룹 2 BMT 환자의 경우 현재 국가 지침에서는 BMT 전 COVID-19 백신 3회 접종에 이어 BMT 6개월 후 시작되는 BMT 후 COVID-19 백신 3회 접종을 권장합니다. 그룹 2에서 "즉시"는 BMT 후 6개월로 정의되고 "연기"는 BMT 후 >12개월로 정의됩니다.

1차 종점은 면역 억제 첫 해 동안 항-SARS-CoV-2 중화 항체(NAb) 활동의 곡선 아래 통합 면적(AUC)이 될 것입니다. 현재 항-SARS-CoV-2 수준은 COVID-19에 대한 보호와 가장 강력한 상관 관계입니다. 두 연구 그룹 모두에서 6개월에 지연된 추가 접종의 비교자는 유도 요법이 완료된 후 추가 접종을 투여하여 최대 NAb 반응을 최대화한다는 전제를 기반으로 합니다. 이러한 지연은 이 기간 동안 면역 저하 및 획기적인 COVID-19 감염 위험과 비교하여 평가해야 합니다. 이러한 위험은 독립적인 데이터 안전 모니터링 위원회(DSMB)의 예정된 임시 안전 분석 및 검토를 통해 연구 중에 면밀히 모니터링됩니다.

그룹 1의 참가자는 또한 COVID-19 부스터의 최적 시기 결과가 보다 전통적인 단백질 백신에도 적용되는지 여부를 결정하기 위해 단일 디프테리아/파상풍(dT) 톡소이드 부스터를 비교 백신으로 받게 됩니다. 만약 이것이 사실로 밝혀진다면, 본 연구의 결과는 백신학 분야와 최적의 임상 지침에 더 넓은 의미를 가질 수 있습니다.

1차 목표: 12개월 동안 SARS-CoV2 백신을 접종한 추가 접종에서 12개월 동안 SARS-CoV-2 항-SARS-CoV-2 NAb 반응을 다음과 같은 모집단에서 결정합니다. 그룹 1: 혈액학적 악성종양(BMT 환자 제외) 또는 자가면역/염증 상태의 치료를 위해 중등도에서 중증 면역억제를 시작하고 있으며 이전에 완전히 예방접종을 받았습니다(즉, SARS-CoV-2를 3회 이상 투여받았음). 백신 조합 포함) 또는 그룹 2: 최근 혈액 악성 종양으로 골수 이식을 받았으며 이전에 조합을 포함하여 SARS-CoV-2 백신의 BMT 후 3회 접종을 받았습니다.

우리는 다음과 같이 투여되는 부스터 사이의 차이를 결정할 것입니다: 그룹 1: 중등도에서 중증 면역 억제를 시작하기 직전 또는 치료 시작 후 6개월에 1년 동안 상대적으로 지속되는 면역원성을 모니터링함으로써. 그룹 2: BMT 후 6개월에 즉시 또는 BMT 후 >12개월까지 연기됨.

보조 목표:

1. 다음을 포함한 다양한 2차 면역학적 평가변수를 평가하기 위해:

   1. . 무작위화 후 12개월 동안 통합된 파상풍 톡소이드에 대한 항체를 정량화합니다.
   2. . 백신 유발 질병 발적 징후 및 SARS-CoV-2의 돌발 감염을 포함하여 두 가지 접근 방식(즉시 또는 지연 백신 접종)의 안전성과 효능을 평가합니다.
   3. . 다음을 포함하여 SARS-CoV2 백신에 대한 반응을 분석하기 위해: i. SARS-CoV-2 우려 변종(VOC)에 대한 NAb의 범위 ii. VOC에 대한 반응을 포함하여 시간 경과에 따른 중화 항체의 동역학 iii. SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 서로 다른 도메인을 나타내는 펩타이드 세트에 대한 기억 T 세포, B 세포 및 자연 살해(NK) 세포 반응
2. 광범위한 질병 유형(즉, 혈액학적 악성종양(골수 이식 수혜자 제외), 자가면역/염증성 질환 또는 BMT 후 혈액학적 악성종양 및 다양한 면역억제 방식(예: 화학 요법, 골수 이식, B 세포 고갈 요법, 사이토카인 억제.
3. 계산 생물학 접근 방식을 사용하여 a) 중화 항체 수준을 기반으로 시간 경과에 따른 보호 수준을 모델링하고 b) 영향에 대한 정보를 제공하기 위해 항스파이크 IgG, 특정 메모리 B, T 및 NK 세포 반응의 부스팅 및 붕괴를 모델링합니다. 시간이 지남에 따라 백신 보호에 대한 면역 억제.
4. 이 증거 기반을 사용하여 면역 억제를 시작하거나/또는 골수 이식 후 취약 인구에서 추가 SARS-CoV-2 부스터의 시기에 관한 정책을 알리기 위해. 이러한 발견은 합성 COVID-19 단클론 항체에 가장 적합한 환자 그룹을 식별할 것이며, 여전히 잘 이해되지 않는 영역인 면역억제 및 BMT 설정에서 백신학에 대한 이해에 기여할 것입니다.
5. "즉각적" 및 "지연된" 부스터 전략 간의 시간 경과에 따른 건강 관련 삶의 질 변화를 비교합니다.

참가자 인구

참가자는 시드니 병원의 혈액학, 면역학, 류마티스학, 위장병학 및 신경과에서 모집할 전문 의사의 임상 네트워크를 통해 모집됩니다. 총 320명의 참가자가 아래에 설명된 대로 두 그룹 중 하나에 등록됩니다.

그룹 1: 사전 정의된 혈액학적 악성 종양(골수 이식 수혜자 제외) 그룹 또는 아래에 설명된 자가 면역/염증 상태의 관리를 위해 면역 억제를 시작하는 280명의 참가자로 구성됩니다. 그룹 2: 골수 이식을 받은 40명의 참가자로 구성됩니다. 아래에 설명된 혈액학적 악성 종양의 경우.

그룹 1:

혈액 종양학: 혈액 악성 종양(골수 이식 수혜자 제외) - B-CLL; 여포성 또는 변연부 림프종; 다발성 골수종; 미만성 거대 B세포 림프종

전신 자가면역: 다음을 포함: ANCA 관련 혈관염; 결절성 다발동맥염; 처그-스트라우스 증후군; 강직성 척추염; 자가면역 간염; IgG4 질환; 염증성 장 질환; 건선성 관절염; 건선; 류머티스성 관절염; 전신성 홍반성 루푸스; 쇼그렌 증후군; 중증 근무력증; 및 다발성 경화증. 다음 에이전트 수신:

B 세포 고갈 요법 예. 리툭시맙, 오크렐리주맙, 오파투무맙(N=40) 항대사제 요법: 아자티오프린, 칼시뉴린 억제제, 미코페놀레이트 또는 메토트렉세이트(중등도 면역억제)(N=40) 종양 괴사 인자 알파 억제(N=40)(아자티오프린 또는 메토트렉세이트 또는 항약물 항체를 예방하기 위한 레플루노미드) 사이클로포스파미드 또는 알렘투주맙(심각한 면역 억제)(N=40) 야누스 키나제(JAK) 억제제 +/- 레플루노미드(N=40) 항-IL-17 및/또는 23 단클론 항체 예. 세쿠키누맙(N=40).

그룹 2:

골수 이식(N=40) 혈액 악성 종양 - 자가 또는 동종 이식(원발성 면역결핍 치료 제외).

연구 설계

이것은 52주에 걸쳐 수행되는 무작위 공개 라벨 다중 센터 임상 시험입니다.

참가자는 위에서 설명한 두 그룹 중 하나에 등록됩니다. 그룹 1 참가자는 진단을 확인하고 중등도에서 중증 면역억제 요법을 1년 이상 포함하는 치료를 시작하기 위해 선별 검사를 받게 됩니다. 참가자는 A군과 1:1 비율로 무작위 배정됩니다. 0주차에 즉시 SARS-CoV-2 추가접종 및 24주차에 결합된 디프테리아 톡소이드/파상풍 톡소이드(dT 백신) 추가접종, 또는 B군; 0주차에 dT 백신을 접종하고 24주차에 SARS-CoV-2 추가접종을 연기했습니다. 참가자는 48주차까지 추적 관찰되고 선별, 무작위배정, 백신접종*, 그리고 1, 4, 12, 24, 25, 28, 36, 48주차에 연구 방문에 참석하게 됩니다.

그룹 2 참가자는 암 C에 대해 1:1 비율로 선별 및 무작위 배정됩니다. 0주차에 즉시 SARS-CoV-2 추가접종을 받거나 D군에서 24주차에 SARS-CoV-2 추가접종을 연기했습니다.