Immunsuppresjon og COVID-19-forsterkere

Gjeldende retningslinjer for SARS-CoV2-vaksinasjon i immunsupprimerte populasjoner er basert på begrenset bevis. I tillegg er retningslinjer for bruk av SARS-CoV2-vaksiner i autoimmune populasjoner noe motstridende, med anbefalingene fra European League Against Rheumatism (EULAR) fra 2019 inkludert råd om der det er mulig å administrere boostervaksinasjoner før man starter immunsuppresjon, men fortrinnsvis vaksinere mens autoimmun sykdom er ikke aktiv. Ved hematologiske tilstander foreslås det at vaksinasjon forekommer før B-celleutarmingsterapier, f.eks. rituximab, eller >6 måneder etter bruk. Mens disse retningslinjene ble utviklet for ikke-levende vaksiner generelt, er bevisene for COVID-19-vaksiner nesten utelukkende basert på ekspertuttalelser. Det er klart at med disse hullene og inkonsekvensene i de kliniske retningslinjene er det likevekt for optimal timing av en boostervaksinasjon. En av vanskelighetene på dette feltet er det store mangfoldet av pasienter som mottar en rekke immunsuppressive terapier. Vi har derfor tatt en pragmatisk "virkelig verden" tilnærming i vårt design ved å fokusere på to brede pasientgrupper som er mer spesifikt stratifisere basert på forhåndsdefinerte sykdomstilstander og spesifikke behandlinger.

Nyere data som studerer COVID-19-vaksineresponser hos pasienter på immunsuppressive terapier for autoimmune/inflammatoriske tilstander, viser at det største kompromisset i anti-Spike IgG forekommer hos de som mottar kombinasjonsimmunsuppresjon, spesielt regimer som inkluderer metotreksat og andre antimetabolitter, og B-celleutarmende terapier. Hos pasienter med hematologiske maligniteter ble de laveste vaksineresponsene sett ved kronisk lymfatisk leukemi, lymfom og multippelt myelom. Hos pasienter med en hematologisk malignitet som har gjennomgått en benmargstransplantasjon, resulterte immunisering mot COVID-19 <6 måneder etter transplantasjon i dårlig IgG-respons på vaksine, mens de immuniserte >6 måneder etter transplantasjon hadde overlegen respons. I motsetning til dette har andre målrettede terapier inkludert integrinhemmeren vedoluzimab eller anti-IL-17/23-behandling (i fravær av samtidig metotreksat) relativt bevart respons på det innledende vaksineregimet. Gitt de tilgjengelige dataene, foreslår vi å studere definerte populasjoner av to store immunsupprimerte pasientgrupper: Gruppe 1: Hematologisk malignitet (unntatt benmargstransplanterte mottakere) og autoimmun/inflammatorisk sykdom, og gruppe 2: autolog og allogen benmargstransplantasjon (BMT) mottakere. Vi vil sammenligne forskjellen mellom en umiddelbar COVID-19 "booster"-dose og en utsatt COVID-19 "booster". I gruppe 1 er "Umiddelbar" definert som før oppstart av moderat til alvorlig immunsuppresjon og "Utsatt" er definert som 6 måneder etter oppstart av moderat til alvorlig immunsuppresjon. For gruppe 2 BMT-pasienter anbefaler gjeldende nasjonale retningslinjer 3 doser pre-BMT COVID-19-vaksiner etterfulgt av 3 doser post-BMT COVID-19-vaksiner initiert 6 måneder etter BMT. I gruppe 2 er "Umiddelbar" definert som 6 måneder etter BMT og "Utsatt" som >12 måneder etter BMT.

Det primære endepunktet vil være det integrerte området under kurven (AUC) for anti-SARS-CoV-2 nøytraliserende antistoff (NAb) aktivitet i løpet av det første året med immunsuppresjon. For tiden er nivået av anti-SARS-CoV-2 den mest robuste korrelaten for beskyttelse mot COVID-19. I begge studiegruppene er komparatoren for en forsinket boost etter 6 måneder basert på forutsetningen om å maksimere topp NAb-responser ved å administrere boosteren etter at induksjonsterapi er fullført. En slik forsinkelse må veies opp mot risikoen for redusert immunitet og gjennombruddsinfeksjon med COVID-19 i denne perioden. En slik risiko vil bli overvåket nøye under studien med planlagte midlertidige sikkerhetsanalyser og gjennomganger av et uavhengig datasikkerhetsovervåkingsstyre (DSMB).

Deltakere i gruppe 1 vil også motta en enkelt difteri/stivkrampe (dT) toksoid booster som en komparatorvaksine med sikte på å avgjøre om resultatene av den optimale timingen av COVID-19 boosteren også gjelder for mer tradisjonelle proteinvaksiner. Hvis dette viser seg å være tilfelle, kan resultatene av denne studien ha bredere implikasjoner for vaksinologifeltet og optimale kliniske retningslinjer.

Primært mål: å bestemme anti-SARS-CoV-2 NAb-responsen over 12 måneder fra en booster med en SARS-CoV2-vaksine over 12 måneder i en populasjon som; Gruppe 1: starter moderat til alvorlig immunsuppresjon for behandling av enten en hematologisk malignitet (unntatt BMT-pasienter) eller en autoimmun/inflammatorisk tilstand og er tidligere fullstendig immunisert (dvs. hadde mottatt 3 eller flere doser av en SARS-CoV-2) vaksine inkludert kombinasjoner) eller gruppe 2: har nylig gjennomgått en benmargstransplantasjon for en hematologisk malignitet og har tidligere mottatt 3 post-BMT-doser av en SARS-CoV-2-vaksine inkludert kombinasjoner.

Vi vil bestemme forskjellen mellom boosteren som administreres som følger: Gruppe 1: umiddelbart før oppstart av moderat til alvorlig immunsuppresjon eller 6 måneder etter terapistart, ved å overvåke den relative vedvarende immunogenisiteten over 1 år. Gruppe 2: umiddelbart 6 måneder etter BMT eller utsatt til >12 måneder etter BMT.

Sekundære mål:

1. For å vurdere en rekke sekundære immunologiske endepunkter, inkludert:

   1. . Å kvantifisere antistoffer mot tetanustoksoid integrert over 12-månedersperioden etter randomisering.
   2. . For å vurdere sikkerheten og effekten av de to tilnærmingene (umiddelbar eller utsatt vaksinasjon) inkludert enhver indikasjon på vaksineinduserte sykdomsutbrudd og eventuelle gjennombruddsinfeksjoner med SARS-CoV-2.
   3. . For å analysere responsen på SARS-CoV2-vaksinen inkludert: i. Bredde av NAb mot SARS-CoV-2 varianter av bekymring (VOC) ii. Kinetikken til nøytraliserende antistoff over tid inkludert responser på VOC iii. Memory T-celle-, B-celle- og naturlig dreper (NK) celleresponser på peptidsett som representerer forskjellige domener av SARS-CoV-2 spikeproteinet
2. For å vurdere disse responsene i populasjoner stratifisert etter bred sykdomstype (dvs. hematologisk malignitet (unntatt benmargstransplanterte pasienter), autoimmun/inflammatorisk sykdom eller hematologisk malignitet post-BMT og ulike former for immunsuppresjon, f.eks. kjemoterapi, benmargstransplantasjon, B-celledepletende terapier, cytokinhemming.
3. Å bruke en beregningsbiologisk tilnærming for å a) modellere beskyttelsesnivået over tid basert på nøytraliserende antistoffnivåer og b) modellere forsterkning og nedbrytning av anti-Spike IgG, spesifikk minne B-, T- og NK-cellerespons for å gi informasjon om virkningen av immunsuppresjon på vaksinebeskyttelse over tid.
4. For å bruke denne evidensbasen til å informere om retningslinjer angående tidspunkt for ytterligere SARS-CoV-2-boostere i sårbare populasjoner i ferd med å starte immunsuppresjon/eller etter benmargstransplantasjon. Disse funnene vil identifisere de pasientgruppene som er mest passende for syntetiske covid-19 monoklonale antistoffer og vil bidra til vår forståelse av vaksinologi i sammenheng med immunsuppresjon og BMT mer bredt, et område som fortsatt er dårlig forstått.
5. Å sammenligne endringen i helserelatert livskvalitet over tid mellom "umiddelbare" og "utsatte" boosterstrategier.

Deltakerpopulasjon

Deltakerne vil bli rekruttert gjennom et klinisk nettverk av spesialistleger ved sykehusene i Sydney som vil rekruttere fra sine avdelinger for hematologi, immunologi, revmatologi, gastroenterologi og nevrologi. Totalt 320 deltakere vil bli registrert i en av to grupper som vil bli påmeldt som beskrevet nedenfor:

Gruppe 1: vil omfatte 280 deltakere som starter immunsuppresjon for behandling av en forhåndsdefinert gruppe av hematologiske maligniteter (unntatt benmargstransplanterte) eller autoimmune/inflammatoriske tilstander som skissert nedenfor. Gruppe 2: vil omfatte 40 deltakere som har gjennomgått en benmargstransplantasjon for en hematologisk malignitet som skissert nedenfor.

Gruppe 1:

Hemato-onkologi: Hematologisk malignitet (unntatt benmargstransplanterte pasienter) - B-CLL; Follikulært eller Marginalt sone lymfom; Multippelt myelom; Diffust storcellet B-celle lymfom

Systematisk autoimmunitet: inkluderer: ANCA assosiert-vaskulitt; polyarteritis nodosa; Churg-Strauss syndrom; ankyloserende spondylitt; autoimmun hepatitt; IgG4 sykdom; inflammatorisk tarmsykdom; psoriasisartritt; psoriasis; leddgikt; systemisk lupus erythematosus; Sjøgrens syndrom; myasthenia gravis; og multippel sklerose. Motta følgende agenter:

B-celledeplesjonsterapier, f.eks. rituximab, ocrelizumab, ofatumumab (N=40) Antimetabolittbehandlinger: azatioprin, kalsineurinhemmere, mykofenolat eller metotreksat (moderat immunsuppresjon) (N=40) Tumornekrosefaktor alfa-hemming (N=40) (med eller uten methoazat) (med eller uten methoazat) leflunomid for å forhindre anti-legemiddelantistoffer) Cyklofosfamid eller alemtuzumab (alvorlig immunsuppresjon) (N=40) Janus Kinase (JAK) hemmere +/- leflunomid (N=40) Anti-IL-17 og/eller 23 monoklonale antistoffer f.eks. sekukinumab (N=40).

Gruppe 2:

Benmargstransplantasjon (N=40) Hematologisk malignitet - autolog eller allogen transplantasjon (unntatt for behandling av primær immunsvikt).

Studere design

Dette er en randomisert, åpen, multisenter klinisk studie som skal gjennomføres over 52 uker.

Deltakere vil bli registrert i en av to grupper som beskrevet ovenfor. Gruppe 1-deltakere vil bli screenet for å bekrefte diagnosen sin og at de skal starte behandling som involverer >1 år på moderat til alvorlig immunsuppressiv terapi. Deltakerne vil bli randomisert i forholdet 1:1 til enten arm A; Umiddelbar SARS-CoV-2 booster ved uke 0 og en booster av kombinert difteritoksoid/stivkrampetoksoid (dT-vaksine) ved 24 uker, eller arm B; dT-vaksine ved uke 0 og en utsatt SARS-CoV-2-booster ved 24 uker. Deltakerne vil bli fulgt frem til uke 48 og delta på studiebesøk ved screening, randomisering, vaksinasjon* og deretter i uke 1, 4, 12, 24, 25, 28, 36 og 48.

Gruppe 2-deltakere vil bli screenet og randomisert i forholdet 1:1 til enten arm C; Umiddelbar SARS-CoV-2 booster ved uke 0 eller arm D forsinket SARS-CoV-2 booster ved 24 uker.