Immunosupresyjne i dopalacze COVID-19

Aktualne wytyczne dotyczące szczepienia SARS-CoV2 w populacjach z obniżoną odpornością opierają się na ograniczonych dowodach. Ponadto wytyczne dotyczące stosowania szczepionek SARS-CoV2 w populacjach autoimmunologicznych są nieco sprzeczne, z zaleceniami Europejskiej Ligi Przeciwko Reumatyzmowi (EULAR) z 2019 r., w tym zaleceniami, aby w miarę możliwości podawać szczepienia przypominające przed rozpoczęciem immunosupresji, ale najlepiej szczepić, gdy choroba autoimmunologiczna jest nieaktywny. W stanach hematologicznych sugeruje się, aby szczepienie wykonać przed terapią zmniejszającą liczbę limfocytów B, np. rytuksymabem lub >6 miesięcy po jego zastosowaniu. Chociaż wytyczne te opracowano ogólnie dla szczepionek nieżywych, dowody dotyczące szczepionek przeciwko COVID-19 są prawie w całości oparte na opiniach ekspertów. Oczywiście, przy tych lukach i niespójnościach w wytycznych klinicznych istnieje równowaga dla optymalnego czasu szczepienia przypominającego. Jedną z trudności w tej dziedzinie jest duża różnorodność pacjentów otrzymujących różne terapie immunosupresyjne. Dlatego w naszym projekcie przyjęliśmy pragmatyczne podejście „rzeczywistego świata”, skupiając się na dwóch szerokich grupach pacjentów, które są bardziej szczegółowo podzielone na warstwy w oparciu o wcześniej zdefiniowane stany chorobowe i określone metody leczenia.

Ostatnie dane dotyczące odpowiedzi na szczepionkę przeciwko COVID-19 u pacjentów otrzymujących terapie immunosupresyjne z powodu chorób autoimmunologicznych/zapalnych wskazują, że największe pogorszenie poziomu anty-Spike IgG występuje u osób otrzymujących skojarzoną immunosupresję, w szczególności schematy obejmujące metotreksat i inne antymetabolity oraz terapie zmniejszające liczbę limfocytów B. U pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego najniższą odpowiedź na szczepienie obserwowano w przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej, chłoniaka i szpiczaka mnogiego. U pacjentów z nowotworem układu krwiotwórczego, którzy przeszli przeszczep szpiku kostnego, immunizacja przeciwko COVID-19 <6 miesięcy po przeszczepie spowodowała słabą odpowiedź IgG na szczepionkę, podczas gdy osoby uodpornione >6 miesięcy po przeszczepie miały lepsze odpowiedzi. W przeciwieństwie do tego, inne terapie celowane, w tym inhibitor integryny wedoluzimab lub terapia anty-IL-17/23 (w przypadku braku równoczesnego stosowania metotreksatu) mają względnie zachowaną odpowiedź na początkowy schemat szczepienia. Biorąc pod uwagę dostępne dane, proponujemy zbadanie zdefiniowanych populacji dwóch głównych grup pacjentów z obniżoną odpornością: Grupa 1): nowotwory hematologiczne (z wyłączeniem biorców przeszczepu szpiku kostnego) i choroby autoimmunologiczne/zapalne oraz Grupa 2: autologiczny i allogeniczny przeszczep szpiku kostnego (BMT) odbiorcy. Porównamy różnicę między natychmiastową dawką przypominającą COVID-19 a odroczoną dawką przypominającą COVID-19. W grupie 1 „Natychmiastowe” definiuje się przed rozpoczęciem umiarkowanej do ciężkiej immunosupresji, a „Odroczone” definiuje się jako 6 miesięcy po rozpoczęciu umiarkowanej do ciężkiej immunosupresji. W przypadku pacjentów z BMT z grupy 2 aktualne wytyczne krajowe zalecają 3 dawki szczepionki przeciwko COVID-19 przed BMT, a następnie 3 dawki szczepionki przeciw COVID-19 po BMT, rozpoczęte 6 miesięcy po BMT. W grupie 2 „Natychmiast” definiuje się jako 6 miesięcy po BMT, a „Odroczony” jako >12 miesięcy po BMT.

Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie zintegrowany obszar pod krzywą (AUC) aktywności przeciwciała neutralizującego (NAb) anty-SARS-CoV-2 w ciągu pierwszego roku immunosupresji. Obecnie poziom anty-SARS-CoV-2 jest najsilniejszym korelatem ochrony przed COVID-19. W obu grupach badawczych komparator opóźnionej dawki przypominającej po 6 miesiącach opiera się na założeniu maksymalizacji szczytowych odpowiedzi NAb przez podanie dawki przypominającej po zakończeniu terapii indukcyjnej. Takie opóźnienie należy porównać z ryzykiem obniżonej odporności i przełomu zakażenia COVID-19 w tym okresie. Takie ryzyko będzie ściśle monitorowane podczas badania z zaplanowanymi tymczasowymi analizami bezpieczeństwa i przeglądami przez niezależną radę monitorującą bezpieczeństwo danych (DSMB).

Uczestnicy z grupy 1 otrzymają również pojedynczą dawkę przypominającą toksoidu błoniczego/tężcowego (dT) jako szczepionkę porównawczą w celu ustalenia, czy wyniki optymalnego czasu podania dawki przypominającej COVID-19 mają również zastosowanie do bardziej tradycyjnych szczepionek białkowych. Jeśli okaże się, że tak jest, wyniki tego badania mogą mieć szersze implikacje dla dziedziny wakcynologii i optymalnych wytycznych klinicznych.

Główny cel: określenie odpowiedzi anty-SARS-CoV-2 NAb w ciągu 12 miesięcy od dawki przypominającej ze szczepionką SARS-CoV2 w ciągu 12 miesięcy w populacji, która; Grupa 1: rozpoczynają umiarkowaną do ciężkiej immunosupresję w leczeniu nowotworu hematologicznego (z wyłączeniem pacjentów z BMT) lub choroby autoimmunologicznej/zapalnej i są wcześniej w pełni uodpornieni (tj. otrzymali 3 lub więcej dawek wirusa SARS-CoV-2 szczepionka, w tym kombinacje) lub Grupa 2: niedawno przeszli przeszczep szpiku kostnego z powodu nowotworu układu krwiotwórczego i wcześniej otrzymali 3 dawki po BMT szczepionki SARS-CoV-2, w tym kombinacji.

Określimy różnicę między podawanym dawką przypominającą w następujący sposób: Grupa 1: bezpośrednio przed rozpoczęciem umiarkowanej do ciężkiej immunosupresji lub 6 miesięcy po rozpoczęciu terapii, monitorując względną utrzymującą się immunogenność przez 1 rok. Grupa 2: natychmiast po 6 miesiącach od BMT lub odroczone do >12 miesięcy po BMT.

Cele drugorzędne:

1. Aby ocenić szereg drugorzędowych immunologicznych punktów końcowych, w tym:

   1. . Oznaczenie ilościowe przeciwciał przeciwko toksoidowi tężcowemu zintegrowane w okresie 12 miesięcy po randomizacji.
   2. . Ocena bezpieczeństwa i skuteczności obu podejść (szczepienie natychmiastowe lub odroczone), w tym wszelkich oznak zaostrzeń choroby wywołanych przez szczepionkę i wszelkich przełomowych infekcji SARS-CoV-2.
   3. . Aby przeanalizować odpowiedź na szczepionkę SARS-CoV2, w tym: Zakres NAb przeciwko budzącym obawy wariantom SARS-CoV-2 (LZO) ii. Kinetyka przeciwciała neutralizującego w czasie, w tym odpowiedzi na VOC iii. Odpowiedzi komórek T pamięci, komórek B i komórek naturalnych zabójców (NK) na zestawy peptydów reprezentujących różne domeny białka szczytowego SARS-CoV-2
2. Aby ocenić te odpowiedzi w populacjach stratyfikowanych według szerokiego typu choroby (tj. nowotwór układu krwiotwórczego (z wyjątkiem biorców przeszczepu szpiku kostnego), choroba autoimmunologiczna/zapalna lub nowotwór układu krwiotwórczego po BMT i różne sposoby immunosupresji, np. chemioterapia, przeszczep szpiku kostnego, terapie zmniejszające liczbę limfocytów B, hamowanie cytokin.
3. Wykorzystanie metody biologii obliczeniowej do a) modelowania poziomu ochrony w czasie w oparciu o poziomy przeciwciał neutralizujących oraz b) modelowania wzmacniania i zanikania anty-Spike IgG, swoistej pamięci B, T i odpowiedzi komórek NK w celu dostarczenia informacji na temat wpływu immunosupresji na ochronę szczepionek w czasie.
4. Wykorzystanie tej bazy dowodów do informowania o zasadach dotyczących harmonogramu dodatkowych dawek przypominających SARS-CoV-2 w populacjach wrażliwych, które mają rozpocząć immunosupresję lub po przeszczepie szpiku kostnego. Odkrycia te pozwolą zidentyfikować grupy pacjentów najbardziej odpowiednie dla syntetycznych przeciwciał monoklonalnych COVID-19 i przyczynią się do lepszego zrozumienia wakcynologii w kontekście immunosupresji i szerzej BMT, obszaru, który pozostaje słabo poznany.
5. Porównanie zmiany jakości życia związanej ze zdrowiem w czasie między „natychmiastowymi” i „odroczonymi” strategiami przypominającymi.

Populacja uczestników

Uczestnicy będą rekrutowani przez sieć kliniczną lekarzy specjalistów w szpitalach w Sydney, którzy będą rekrutować ze swoich oddziałów hematologii, immunologii, reumatologii, gastroenterologii i neurologii. W sumie 320 uczestników zostanie zapisanych do jednej z dwóch grup zgodnie z poniższym opisem:

Grupa 1: będzie obejmowała 280 uczestników rozpoczynających immunosupresję w celu leczenia wcześniej określonej grupy nowotworów hematologicznych (z wyłączeniem biorców przeszczepu szpiku kostnego) lub chorób autoimmunologicznych/zapalnych, jak opisano poniżej. Grupa 2: będzie obejmowała 40 uczestników, którzy przeszli przeszczep szpiku kostnego. w przypadku nowotworu hematologicznego, jak opisano poniżej.

Grupa 1:

Hematologia onkologiczna: nowotwory hematologiczne (z wyłączeniem biorców przeszczepu szpiku kostnego) - B-CLL; chłoniak pęcherzykowy lub strefy brzeżnej; Szpiczak mnogi; Rozlany chłoniak z dużych komórek B

Systematyczna autoimmunizacja: obejmuje: zapalenie naczyń związane z ANCA; guzkowe zapalenie tętnic; zespół Churga-Straussa; zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa; autoimmunologiczne zapalenie wątroby; choroba IgG4; zapalna choroba jelit; łuszczycowe zapalenie stawów; łuszczyca; reumatyzm; toczeń rumieniowaty układowy; Zespół Sjogrena; myasthenia gravis; i stwardnienie rozsiane. Otrzymanie następujących agentów:

Terapie deplecji komórek B, np. rytuksymab, okrelizumab, ofatumumab (N=40) Terapie antymetabolitowe: azatiopryna, inhibitory kalcyneuryny, mykofenolan lub metotreksat (umiarkowana immunosupresja) (N=40) Hamowanie czynnika martwicy nowotworu alfa (N=40) (z lub bez azatiopryny lub metotreksatu lub leflunomid zapobiegający powstawaniu przeciwciał przeciwlekowych) Cyklofosfamid lub alemtuzumab (ciężka immunosupresja) (N=40) Inhibitory kinazy janusowej (JAK) +/- leflunomid (N=40) Przeciwciała monoklonalne przeciw IL-17 i/lub 23 np. sekukinumab (N=40).

Grupa 2:

Przeszczep szpiku kostnego (N=40) Nowotwór układu krwiotwórczego – przeszczep autologiczny lub allogeniczny (z wyłączeniem leczenia pierwotnego niedoboru odporności).

Projekt badania

Jest to randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne, które będzie prowadzone przez 52 tygodnie.

Uczestnicy zostaną zapisani do jednej z dwóch Grup, jak opisano powyżej. Uczestnicy grupy 1 zostaną poddani badaniu przesiewowemu w celu potwierdzenia diagnozy i rozpoczęcia leczenia, które obejmuje ponad 1 rok umiarkowanej do ciężkiej terapii immunosupresyjnej. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do jednej z Grup A; Natychmiastowa dawka przypominająca SARS-CoV-2 w tygodniu 0 i dawka przypominająca kombinacji toksoidu błoniczego/tężcowego (szczepionka dT) w 24. tygodniu lub Grupa B; Szczepionka dT w tygodniu 0 i odroczona dawka przypominająca SARS-CoV-2 w 24 tygodniu. Uczestnicy będą obserwowani do 48 tygodnia i będą uczestniczyć w wizytach studyjnych podczas badań przesiewowych, randomizacji, szczepień*, a następnie w 1, 4, 12, 24, 25, 28, 36 i 48 tygodniu.

Uczestnicy z grupy 2 zostaną poddani badaniu przesiewowemu i losowemu przydzieleniu w stosunku 1:1 do ramienia C; Natychmiastowa dawka przypominająca SARS-CoV-2 w tygodniu 0 lub opóźniona dawka przypominająca SARS-CoV-2 w grupie D w 24 tygodniu.