Immunsuppression und COVID-19-Booster

Aktuelle Richtlinien für die SARS-CoV2-Impfung bei immunsupprimierten Bevölkerungsgruppen basieren auf begrenzter Evidenz. Darüber hinaus sind die Richtlinien für die Verwendung von SARS-CoV2-Impfstoffen in Autoimmunpopulationen etwas widersprüchlich, wobei die Empfehlungen der Europäischen Liga gegen Rheuma (EULAR) von 2019 den Rat enthalten, nach Möglichkeit Auffrischungsimpfungen vor Beginn der Immunsuppression zu verabreichen, aber vorzugsweise zu impfen, während die Autoimmunerkrankung besteht nicht aktiv. Bei hämatologischen Erkrankungen wird empfohlen, dass die Impfung vor B-Zell-Depletionstherapien, z. Rituximab oder >6 Monate nach seiner Anwendung. Während diese Richtlinien für Nicht-Lebendimpfstoffe im Allgemeinen entwickelt wurden, basiert die Evidenz für COVID-19-Impfstoffe fast ausschließlich auf Expertenmeinungen. Mit diesen Lücken und Widersprüchen in den klinischen Richtlinien besteht eindeutig ein Gleichgewicht für den optimalen Zeitpunkt einer Auffrischungsimpfung. Eine der Schwierigkeiten auf diesem Gebiet ist die große Vielfalt von Patienten, die eine Vielzahl von immunsuppressiven Therapien erhalten. Wir haben daher bei unserem Design einen pragmatischen „realen“ Ansatz gewählt, indem wir uns auf zwei breite Patientengruppen konzentriert haben, die basierend auf vordefinierten Krankheitszuständen und spezifischen Behandlungen spezifischer stratifiziert werden.

Jüngste Daten zur Untersuchung des Ansprechens auf COVID-19-Impfstoffe bei Patienten unter immunsuppressiven Therapien für Autoimmunerkrankungen/entzündliche Erkrankungen zeigen, dass die größte Beeinträchtigung des Anti-Spike-IgG bei Patienten auftritt, die eine kombinierte Immunsuppression erhalten, insbesondere Therapien, die Methotrexat und andere Antimetaboliten sowie B-Zell-depletierende Therapien umfassen. Bei Patienten mit hämatologischen Malignomen wurden die geringsten Impfreaktionen bei chronischer lymphatischer Leukämie, Lymphomen und multiplem Myelom beobachtet. Bei Patienten mit einer hämatologischen Malignität, die sich einer Knochenmarktransplantation unterzogen haben, führte die Immunisierung gegen COVID-19 <6 Monate nach der Transplantation zu einer schwachen IgG-Antwort auf den Impfstoff, während diejenigen, die >6 Monate nach der Transplantation immunisiert wurden, ein überlegenes Ansprechen zeigten. Im Gegensatz dazu haben andere zielgerichtete Therapien, einschließlich des Integrin-Inhibitors Vedoluzimab oder der Anti-IL-17/23-Therapie (in Abwesenheit von gleichzeitigem Methotrexat), ein relativ erhaltenes Ansprechen auf das anfängliche Impfschema. Angesichts der verfügbaren Daten schlagen wir vor, definierte Populationen von zwei großen immunsupprimierten Patientengruppen zu untersuchen: Gruppe 1): Hämatologische Malignität (ausgenommen Empfänger von Knochenmarktransplantationen) und Autoimmun-/Entzündungskrankheiten, und Gruppe 2: Autologe und allogene Knochenmarktransplantation (KMT) Empfänger. Wir werden den Unterschied zwischen einer sofortigen COVID-19-"Auffrischungsdosis" und einer verzögerten COVID-19-"Auffrischungsdosis" vergleichen. In Gruppe 1 ist „sofort“ definiert als vor dem Beginn einer mittelschweren bis schweren Immunsuppression und „verzögert“ ist definiert als 6 Monate nach Beginn einer mittelschweren bis schweren Immunsuppression. Für BMT-Patienten der Gruppe 2 empfehlen die aktuellen nationalen Richtlinien 3 Dosen von COVID-19-Impfstoffen vor der BMT, gefolgt von 3 Dosen von COVID-19-Impfstoffen nach der BMT, beginnend 6 Monate nach der BMT. In Gruppe 2 ist „unmittelbar“ definiert als 6 Monate nach BMT und „verzögert“ als > 12 Monate nach BMT.

Der primäre Endpunkt wird die integrierte Fläche unter der Kurve (AUC) der Aktivität von neutralisierenden Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern (NAb) im ersten Jahr der Immunsuppression sein. Gegenwärtig ist das Niveau von Anti-SARS-CoV-2 das robusteste Korrelat für den Schutz vor COVID-19. In beiden Studiengruppen basiert der Vergleichswert einer verzögerten Auffrischimpfung nach 6 Monaten auf der Prämisse der Maximierung der maximalen NAb-Antworten durch Verabreichung der Auffrischimpfung nach Abschluss der Induktionstherapie. Eine solche Verzögerung muss gegen das Risiko einer verminderten Immunität und einer durchbrechenden COVID-19-Infektion während dieses Zeitraums abgewogen werden. Ein solches Risiko wird während der Studie mit geplanten Zwischensicherheitsanalysen und Überprüfungen durch ein unabhängiges Data Safety Monitoring Board (DSMB) genau überwacht.

Die Teilnehmer der Gruppe 1 erhalten außerdem eine einzelne Diphtherie/Tetanus (dT)-Toxoid-Auffrischimpfung als Vergleichsimpfstoff, um festzustellen, ob die Ergebnisse des optimalen Zeitpunkts der COVID-19-Auffrischimpfung auch für traditionellere Proteinimpfstoffe gelten. Wenn sich herausstellt, dass dies der Fall ist, können die Ergebnisse dieser Studie breitere Auswirkungen auf den Bereich der Vakzinologie und optimale klinische Leitlinien haben.

Primäres Ziel: Bestimmung der Anti-SARS-CoV-2-NAb-Reaktion über 12 Monate nach einer Auffrischimpfung mit einem SARS-CoV2-Impfstoff über 12 Monate in einer Population, die; Gruppe 1: beginnen mit einer mittelschweren bis schweren Immunsuppression zur Behandlung entweder einer hämatologischen Malignität (ausgenommen BMT-Patienten) oder einer Autoimmun-/Entzündungserkrankung und sind zuvor vollständig immunisiert (d. h. sie hatten 3 oder mehr Dosen eines SARS-CoV-2 erhalten Impfstoff einschließlich Kombinationen) oder Gruppe 2: die sich kürzlich einer Knochenmarktransplantation wegen einer hämatologischen Malignität unterzogen haben und zuvor 3 Post-KMT-Dosen eines SARS-CoV-2-Impfstoffs einschließlich Kombinationen erhalten haben.

Wir bestimmen den Unterschied zwischen den verabreichten Auffrischungsimpfungen wie folgt: Gruppe 1: Unmittelbar vor Beginn der mittelschweren bis schweren Immunsuppression oder 6 Monate nach Therapiebeginn durch Überwachung der relativen anhaltenden Immunogenität über 1 Jahr. Gruppe 2: sofort 6 Monate nach BMT oder aufgeschoben bis > 12 Monate nach BMT.

Sekundäre Ziele:

1. Bewertung einer Reihe von sekundären immunologischen Endpunkten, einschließlich:

   1. . Um Antikörper gegen Tetanustoxoid zu quantifizieren, die über einen Zeitraum von 12 Monaten nach der Randomisierung integriert wurden.
   2. . Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der beiden Ansätze (sofortige oder verzögerte Impfung) einschließlich aller Hinweise auf durch Impfstoff verursachte Krankheitsschübe und aller Durchbruchinfektionen mit SARS-CoV-2.
   3. . Um die Reaktion auf den SARS-CoV2-Impfstoff zu analysieren, einschließlich: i. Breite der NAb gegen die SARS-CoV-2-Varianten von Besorgnis (VOC) ii. Die Kinetik des neutralisierenden Antikörpers im Laufe der Zeit, einschließlich Reaktionen auf VOC iii. Antworten von Gedächtnis-T-Zellen, B-Zellen und natürlichen Killerzellen (NK) auf Peptidsätze, die verschiedene Domänen des SARS-CoV-2-Spike-Proteins darstellen
2. Um diese Reaktionen in Populationen zu bewerten, die nach breitem Krankheitstyp stratifiziert sind (d. h. hämatologische Malignität (ausgenommen Empfänger von Knochenmarktransplantaten), Autoimmun-/entzündliche Erkrankung oder hämatologische Malignität nach KMT und verschiedene Formen der Immunsuppression, z. Chemotherapie, Knochenmarktransplantation, B-Zell-abbauende Therapien, Zytokinhemmung.
3. Verwendung eines computergestützten biologischen Ansatzes, um a) das Schutzniveau im Laufe der Zeit basierend auf neutralisierenden Antikörperspiegeln zu modellieren und b) die Verstärkung und den Abfall der Anti-Spike-IgG-, spezifischen Gedächtnis-B-, T- und NK-Zellantwort zu modellieren, um Informationen über die Auswirkungen bereitzustellen der Immunsuppression auf den Impfschutz im Laufe der Zeit.
4. Nutzung dieser Evidenzbasis zur Information über Richtlinien bezüglich des Zeitpunkts zusätzlicher SARS-CoV-2-Booster in gefährdeten Bevölkerungsgruppen, die kurz vor dem Beginn der Immunsuppression/oder nach einer Knochenmarktransplantation stehen. Diese Ergebnisse werden diejenigen Patientengruppen identifizieren, die für synthetische monoklonale COVID-19-Antikörper am besten geeignet sind, und zu unserem umfassenderen Verständnis der Vakzinologie im Zusammenhang mit Immunsuppression und BMT beitragen, einem Bereich, der noch wenig verstanden wird.
5. Vergleich der zeitlichen Veränderung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zwischen „sofortigen“ und „verzögerten“ Auffrischungsstrategien.

Teilnehmerpopulation

Die Teilnehmer werden über ein klinisches Netzwerk von Fachärzten an Krankenhäusern in Sydney rekrutiert, die aus ihren Abteilungen für Hämatologie, Immunologie, Rheumatologie, Gastroenterologie und Neurologie rekrutieren werden. Insgesamt 320 Teilnehmer werden in eine von zwei Gruppen eingeschrieben, die wie folgt eingeschrieben werden:

Gruppe 1: umfasst 280 Teilnehmer, die mit der Immunsuppression zur Behandlung einer vordefinierten Gruppe von hämatologischen Malignomen (ausgenommen Empfänger von Knochenmarktransplantationen) oder Autoimmun-/Entzündungserkrankungen wie unten beschrieben beginnen. Gruppe 2: umfasst 40 Teilnehmer, die sich einer Knochenmarktransplantation unterzogen haben für eine hämatologische Malignität wie unten beschrieben.

Gruppe 1:

Hämato-Onkologie: Hämatologische Malignität (ausgenommen Empfänger von Knochenmarktransplantationen) – B-CLL; Follikel- oder Marginalzonen-Lymphom; Multiples Myelom; Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

Systematische Autoimmunität: umfasst: ANCA-assoziierte Vaskulitis; Polyarteritis nodosa; Churg-Strauss-Syndrom; Spondylitis ankylosans; Autoimmunhepatitis; IgG4-Krankheit; entzündliche Darmerkrankung; Psoriasis-Arthritis; Schuppenflechte; rheumatoide Arthritis; systemischer Lupus erythematodes; Sjögren-Syndrom; Myasthenia gravis; und Multiple Sklerose. Erhalt der folgenden Agenten:

B-Zell-Depletionstherapien z.B. Rituximab, Ocrelizumab, Ofatumumab (n = 40) Antimetabolitentherapien: Azathioprin, Calcineurin-Inhibitoren, Mycophenolat oder Methotrexat (mäßige Immunsuppression) (n = 40) Tumornekrosefaktor-Alpha-Hemmung (n = 40) (mit oder ohne Azathioprin oder Methotrexat oder Leflunomid zur Verhinderung von Anti-Drogen-Antikörpern) Cyclophosphamid oder Alemtuzumab (schwere Immunsuppression) (N=40) Januskinase (JAK)-Inhibitoren +/- Leflunomid (N=40) Anti-IL-17 und/oder 23 monoklonale Antikörper, z. Sekukinumab (N = 40).

Gruppe 2:

Knochenmarktransplantation (N=40) Hämatologische Malignität – autologe oder allogene Transplantation (außer zur Behandlung eines primären Immundefekts).

Studiendesign

Dies ist eine randomisierte, offene, multizentrische klinische Studie, die über 52 Wochen durchgeführt werden soll.

Die Teilnehmer werden wie oben beschrieben in eine von zwei Gruppen eingeschrieben. Die Teilnehmer der Gruppe 1 werden untersucht, um ihre Diagnose zu bestätigen und dass sie eine Behandlung beginnen sollen, die >1 Jahr mit einer mittelschweren bis schweren immunsuppressiven Therapie umfasst. Die Teilnehmer werden in einem Verhältnis von 1:1 zu einem der beiden Arme A randomisiert; Sofortige SARS-CoV-2-Auffrischimpfung in Woche 0 und eine Auffrischimpfung mit kombiniertem Diphtherie-Toxoid/Tetanus-Toxoid (dT-Impfstoff) in Woche 24 oder Arm B; dT-Impfstoff in Woche 0 und eine aufgeschobene SARS-CoV-2-Auffrischimpfung in Woche 24. Die Teilnehmer werden bis Woche 48 beobachtet und nehmen an Studienbesuchen bei Screening, Randomisierung, Impfung* und dann in den Wochen 1, 4, 12, 24, 25, 28, 36 und 48 teil.

Die Teilnehmer der Gruppe 2 werden gescreent und in einem Verhältnis von 1:1 zu einem der beiden Arme C randomisiert; Sofortige SARS-CoV-2-Auffrischung in Woche 0 oder Arm D verzögerte SARS-CoV-2-Auffrischung in 24 Wochen.