Immunsuppression och Covid-19 Boosters

Nuvarande riktlinjer för SARS-CoV2-vaccination i immunsupprimerade populationer är baserade på begränsade bevis. Dessutom är riktlinjerna för användning av SARS-CoV2-vacciner i autoimmuna populationer något motsägelsefulla, med rekommendationerna från 2019 European League Against Rheumatism (EULAR) inklusive råd om att om möjligt administrera boostervaccinationer innan immunsuppression påbörjas men att helst vaccinera medan den autoimmuna sjukdomen är inte aktiv. Vid hematologiska tillstånd föreslås det att vaccination sker före B-cellsutarmningsterapier, t.ex. rituximab, eller >6 månader efter dess användning. Även om dessa riktlinjer utvecklades för icke-levande vacciner i allmänhet, är bevisen för covid-19-vacciner nästan helt baserade på expertutlåtanden. Det är uppenbart att med dessa luckor och inkonsekvenser i de kliniska riktlinjerna finns det en jämvikt för optimal tidpunkt för en boostervaccination. En av svårigheterna inom detta område är den stora mångfalden av patienter som får en mängd olika immunsuppressiva terapier. Vi har därför tagit ett pragmatiskt "verkliga" synsätt i vår design genom att fokusera på två breda patientgrupper som är mer specifikt stratifierade baserat på fördefinierade sjukdomstillstånd och specifika behandlingar.

Nya data som studerar covid-19-vaccinsvar hos patienter på immunsuppressiva terapier för autoimmuna/inflammatoriska tillstånd visar att den största kompromissen i anti-Spike IgG inträffar hos de som får kombinationsimmunsuppression, särskilt regimer som inkluderar metotrexat och andra antimetaboliter, och B-cellsutarmande terapier. Hos patienter med hematologiska maligniteter sågs de lägsta vaccinsvaren vid kronisk lymfatisk leukemi, lymfom och multipelt myelom. Hos patienter med en hematologisk malignitet som har genomgått en benmärgstransplantation, resulterade immunisering mot covid-19 <6 månader efter transplantation i dåligt IgG-svar på vaccin, medan de immuniserade >6 månader efter transplantation hade överlägsna svar. Däremot har andra riktade terapier, inklusive integrinhämmaren vedoluzimab eller anti-IL-17/23-terapi (i frånvaro av samtidig metotrexat) ett relativt bibehållet svar på den initiala vaccinregimen. Med de tillgängliga data föreslår vi att studera definierade populationer av två stora immunsupprimerade patientgrupper: grupp 1: hematologisk malignitet (exklusive benmärgstransplanterade mottagare) och autoimmuna/inflammatoriska sjukdomar, och grupp 2: autolog och allogen benmärgstransplantation (BMT) mottagare. Vi kommer att jämföra skillnaden mellan en omedelbar COVID-19 "booster" dos och en uppskjuten COVID-19 "booster". I grupp 1 definieras "Omedelbart" som före början av måttlig till svår immunsuppression och "Uppskjuten" definieras som 6 månader efter början av måttlig till svår immunsuppression. För grupp 2 BMT-patienter rekommenderar nuvarande nationella riktlinjer 3 doser pre-BMT COVID-19-vacciner följt av 3 doser post-BMT COVID-19-vacciner som påbörjas 6 månader efter BMT. I grupp 2 definieras "Omedelbar" som 6 månader efter BMT och "Uppskjuten" som >12 månader efter BMT.

Det primära effektmåttet kommer att vara det integrerade området under kurvan (AUC) för anti-SARS-CoV-2 neutraliserande antikropps (NAb) aktivitet under det första året av immunsuppression. För närvarande är nivån av anti-SARS-CoV-2 den mest robusta korrelationen av skydd mot COVID-19. I båda studiegrupperna baseras jämförelsen av en fördröjd boost efter 6 månader på antagandet om att maximera maximala NAb-svar genom att administrera boostern efter avslutad induktionsterapi. En sådan fördröjning måste vägas mot risken för nedsatt immunitet och genombrott av COVID-19-infektion under denna period. En sådan risk kommer att övervakas noggrant under studien med schemalagda interimistiska säkerhetsanalyser och granskningar av en oberoende datasäkerhetsövervakningsnämnd (DSMB).

Deltagarna i grupp 1 kommer också att få en enda difteri/stelkrampsbooster (dT)-toxoid-booster som ett jämförelsevaccin i syfte att avgöra om resultaten av den optimala tidpunkten för covid-19-boostern även gäller för mer traditionella proteinvacciner. Om så visar sig vara fallet kan resultaten av denna studie ha bredare implikationer för vaccinologiområdet och optimala kliniska riktlinjer.

Primärt mål: att bestämma anti-SARS-CoV-2 NAb-svaret under 12 månader från en booster med ett SARS-CoV2-vaccin över 12 månader i en population som; Grupp 1: påbörjar måttlig till svår immunsuppression för behandling av antingen en hematologisk malignitet (exklusive BMT-patienter) eller ett autoimmunt/inflammatoriskt tillstånd och är tidigare helt immuniserade (dvs. hade fått 3 eller fler doser av en SARS-CoV-2) vaccin inklusive kombinationer) eller, grupp 2: har nyligen genomgått en benmärgstransplantation för en hematologisk malignitet och har tidigare fått 3 post-BMT-doser av ett SARS-CoV-2-vaccin inklusive kombinationer.

Vi kommer att bestämma skillnaden mellan boostern som administreras enligt följande: Grupp 1: omedelbart före start av måttlig till svår immunsuppression eller 6 månader efter terapistart, genom att övervaka den relativa ihållande immunogeniciteten under 1 år. Grupp 2: omedelbart 6 månader efter BMT eller uppskjuten till >12 månader efter BMT.

Sekundära mål:

1. För att bedöma en rad sekundära immunologiska effektmått inklusive:

   1. . Att kvantifiera antikroppar mot stelkrampstoxoid integrerade under 12-månadersperioden efter randomisering.
   2. . Att bedöma säkerheten och effekten av de två metoderna (omedelbar eller uppskjuten vaccination) inklusive alla indikationer på vaccininducerade sjukdomsutbrott och alla genombrottsinfektioner med SARS-CoV-2.
   3. . Att analysera svaret på SARS-CoV2-vaccinet inklusive: i. Bredd av NAb mot SARS-CoV-2 varianter av oro (VOC) ii. Kinetiken för neutraliserande antikropp över tid inklusive svar på VOC iii. Memory T-cell, B-cell och naturliga mördarceller (NK) svar på peptiduppsättningar som representerar olika domäner av SARS-CoV-2 spikproteinet
2. För att bedöma dessa svar i populationer stratifierade efter bred sjukdomstyp (dvs. hematologisk malignitet (exklusive benmärgstransplanterade mottagare), autoimmun/inflammatorisk sjukdom eller hematologisk malignitet efter BMT och olika sätt för immunsuppression t.ex. kemoterapi, benmärgstransplantation, B-cellsnedbrytande terapier, cytokininhibering.
3. Att använda ett beräkningsbiologiskt tillvägagångssätt för att a) modellera skyddsnivån över tid baserat på neutraliserande antikroppsnivåer och b) modellera förstärkningen och sönderfallet av anti-Spike IgG, specifikt minne B, T och NK cellsvar för att ge information om påverkan av immunsuppression på vaccinskydd över tid.
4. Att använda denna evidensbas för att informera om policyer angående tidpunkten för ytterligare SARS-CoV-2-boosters i utsatta populationer på väg att påbörja immunsuppression/eller efter benmärgstransplantation. Dessa fynd kommer att identifiera de patientgrupper som är mest lämpliga för syntetiska covid-19 monoklonala antikroppar och kommer att bidra till vår förståelse av vaccinologi inom ramen för immunsuppression och BMT mer allmänt, ett område som fortfarande är dåligt känt.
5. Att jämföra förändringen i hälsorelaterad livskvalitet över tid mellan "omedelbara" och "uppskjutna" boosterstrategier.

Deltagarpopulation

Deltagarna kommer att rekryteras genom ett kliniskt nätverk av specialistläkare vid sjukhusen i Sydney som kommer att rekrytera från sina avdelningar för hematologi, immunologi, reumatologi, gastroenterologi och neurologi. Totalt 320 deltagare kommer att registreras i en av två grupper som kommer att registreras enligt nedan:

Grupp 1: kommer att omfatta 280 deltagare som påbörjar immunsuppression för hantering av en fördefinierad grupp av hematologiska maligniteter (exklusive benmärgstransplanterade) eller autoimmuna/inflammatoriska tillstånd enligt beskrivningen nedan. Grupp 2: kommer att omfatta 40 deltagare som har genomgått en benmärgstransplantation för en hematologisk malignitet som beskrivs nedan.

Grupp 1:

Hemato-onkologi: hematologisk malignitet (exklusive benmärgstransplanterade mottagare) - B-CLL; follikulärt eller marginellt zonlymfom; multipelt myelom; Diffust stort B-cellslymfom

Systematisk autoimmunitet: inkluderar: ANCA-associerad vaskulit; polyarteritis nodosa; Churg-Strauss syndrom; ankyloserande spondylit; autoimmun hepatit; IgG4-sjukdom; inflammatorisk tarmsjukdom; psoriasisartrit; psoriasis; reumatism; systemisk lupus erythematosus; Sjögrens syndrom; myasthenia gravis; och multipel skleros. Ta emot följande agenter:

B-cellsutarmningsterapier t.ex. rituximab, ocrelizumab, ofatumumab (N=40) Antimetabolitterapier: azatioprin, kalcineurinhämmare, mykofenolat eller metotrexat (måttlig immunsuppression) (N=40) Tumörnekrosfaktor alfa-hämning (N=40) (med eller utan methoazat) (med eller utan methoazat) leflunomid för att förhindra anti-läkemedelsantikroppar) Cyklofosfamid eller alemtuzumab (svår immunsuppression) (N=40) Janus Kinas (JAK) hämmare +/- leflunomid (N=40) Anti-IL-17 och/eller 23 monoklonala antikroppar t.ex. sekukinumab (N=40).

Grupp 2:

Benmärgstransplantation (N=40) Hematologisk malignitet - autolog eller allogen transplantation (exklusive för behandling av primär immunbrist).

Studera design

Detta är en randomiserad, öppen, multicenter klinisk prövning som ska genomföras under 52 veckor.

Deltagare kommer att registreras i en av två grupper enligt beskrivningen ovan. Grupp 1-deltagare kommer att screenas för att bekräfta sin diagnos och att de ska påbörja behandling som omfattar >1 år på måttlig till svår immunsuppressiv terapi. Deltagarna kommer att randomiseras i förhållandet 1:1 till antingen arm A; Omedelbar SARS-CoV-2-booster vid vecka 0 och en booster av kombinerad difteritoxoid/stelkrampstoxoid (dT-vaccin) vid 24 veckor, eller arm B; dT-vaccin vid vecka 0 och en uppskjuten SARS-CoV-2-booster vid 24 veckor. Deltagarna kommer att följas fram till vecka 48 och närvara vid studiebesök vid screening, randomisering, vaccination* och sedan vecka 1, 4, 12, 24, 25, 28, 36 och 48.

Grupp 2-deltagare kommer att screenas och randomiseras i ett 1:1-förhållande till antingen arm C; Omedelbar SARS-CoV-2 booster vid vecka 0 eller arm D försenad SARS-CoV-2 booster vid 24 veckor.