免疫抑制と COVID-19 ブースター

免疫抑制集団における SARS-CoV2 ワクチン接種の現在のガイドラインは、限られた証拠に基づいています。 さらに、自己免疫集団における SARS-CoV2 ワクチンの使用に関するガイドラインは、2019 年の欧州リウマチ対策連盟 (EULAR) の推奨事項とは多少矛盾しています。可能であれば、免疫抑制を開始する前にブースターワクチン接種を行うが、できれば自己免疫疾患が進行している間にワクチン接種を行うようにというアドバイスが含まれています。非活動中。 血液学的状態では、B細胞枯渇療法の前にワクチン接種を行うことが示唆されています。 リツキシマブ、または使用後 6 か月以上。 これらのガイドラインは一般的に非生ワクチン用に作成されたものですが、COVID-19 ワクチンの証拠はほぼ完全に専門家の意見に基づいています。 明らかに、臨床ガイドラインにこれ​​らのギャップと矛盾があるため、ブースターワクチン接種の最適なタイミングには均衡があります。 この分野の難しさの 1 つは、さまざまな免疫抑制療法を受けている患者の多様性です。 したがって、事前に定義された病状と特定の治療法に基づいてより具体的に層別化された2つの広範な患者グループに焦点を当てることにより、設計において実用的な「現実世界」のアプローチを採用しました。

自己免疫/炎症状態の免疫抑制療法を受けている患者の COVID-19 ワクチン反応を研究した最近のデータは、抗スパイク IgG の最大の妥協が、併用免疫抑制、特にメトトレキサートやその他の代謝拮抗薬を含むレジメン、および B 細胞除去療法を受けている患者で起こることを示しています。 血液悪性腫瘍の患者では、慢性リンパ球性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫で最も低いワクチン反応が見られました。 骨髄移植を受けた血液悪性腫瘍の患者では、COVID-19 の予防接種が移植後 6 か月未満の場合、ワクチンに対する IgG 応答が不十分でしたが、移植後 6 か月以上で免疫された患者では優れた応答が得られました。 対照的に、インテグリン阻害剤ベドルジマブまたは抗 IL-17/23 療法 (同時メトトレキサートの非存在下) を含む他の標的療法は、最初のワクチン療法に対する反応を比較的維持しています。 利用可能なデータを考慮して、2 つの主要な免疫抑制患者グループの定義された集団を研究することを提案します。受信者。 即時の COVID-19「ブースター」投与と延期された COVID-19「ブースター」の違いを比較します。 グループ１において、「即時」は中等度から重度の免疫抑制の開始前と定義され、「延期」は中等度から重度の免疫抑制の開始後６ヶ月と定義される。 グループ 2 BMT 患者の場合、現在の国のガイドラインでは、BMT 前の COVID-19 ワクチンを 3 回接種した後、BMT の 6 か月後に BMT 後の COVID-19 ワクチンを 3 回接種することを推奨しています。 グループ 2 では、「即時」は BMT 後 6 か月、「延期」は BMT 後 12 か月以上と定義されています。

主要評価項目は、免疫抑制の最初の 1 年間にわたる抗 SARS-CoV-2 中和抗体 (NAb) 活性の曲線下面積 (AUC) の統合です。 現在、抗 SARS-CoV-2 のレベルは、COVID-19 に対する保護の最も強力な相関関係です。 両方の研究グループにおいて、6 ヶ月での遅延ブーストのコンパレータは、導入療法が完了した後にブースターを投与することによってピーク NAb 応答を最大化するという前提に基づいています。 このような遅延は、この期間中の免疫力の低下と画期的な COVID-19 感染のリスクと比較検討する必要があります。 このようなリスクは、独立したデータ安全監視委員会 (DSMB) による予定された暫定的な安全性分析とレビューにより、調査中に綿密に監視されます。

グループ1の参加者は、COVID-19ブースターの最適なタイミングの結果がより伝統的なタンパク質ワクチンにも適用されるかどうかを判断することを目的として、比較ワクチンとして単一のジフテリア/破傷風（dT）トキソイドブースターも受け取ります。 これが事実であることが判明した場合、この研究の結果は、ワクチン学の分野と最適な臨床ガイドラインに対してより広い意味を持つ可能性があります.

主な目的: 以下の集団における 12 か月にわたる SARS-CoV2 ワクチンによるブースターからの 12 か月にわたる抗 SARS-CoV-2 NAb 応答を決定すること。グループ1：血液悪性腫瘍（BMT患者を除く）または自己免疫/炎症状態の治療のために中等度から重度の免疫抑制を開始しており、以前に完全に免疫されている（つまり、SARS-CoV-2の3回以上の投与を受けた）組み合わせを含むワクチン) または、グループ 2: 最近、血液悪性腫瘍のために骨髄移植を受け、組み合わせを含む SARS-CoV-2 ワクチンの 3 回の BMT 後投与を受けた。

投与されるブースターの違いは次のように決定されます: グループ 1: 中等度から重度の免疫抑制を開始する直前、または治療開始後 6 か月で、1 年間にわたる相対的持続免疫原性を監視することによって。 グループ 2: BMT 後 6 か月で直ちに、または BMT 後 12 か月を超えるまで延期。

副次的な目的:

1. 以下を含む一連の二次免疫学的エンドポイントを評価するため：

   1. .破傷風トキソイドに対する抗体を無作為化後の 12 か月間に統合して定量化すること。
   2. . 2つのアプローチ（即時または延期ワクチン接種）の安全性と有効性を評価すること。これには、ワクチン誘発性疾患の再燃およびSARS-CoV-2によるブレークスルー感染の兆候が含まれます。
   3. .以下を含む SARS-CoV2 ワクチンへの反応を分析すること： i.懸念される SARS-CoV-2 バリアント (VOC) に対する NAb の幅 ii. ＶＯＣに対する応答を含む経時的な中和抗体の動力学 ｉｉｉ． SARS-CoV-2スパイクタンパク質の異なるドメインを表すペプチドセットに対するメモリーT細胞、B細胞、およびナチュラルキラー（NK）細胞の応答
2. 幅広い疾患タイプ（すなわち、 血液悪性腫瘍（骨髄移植レシピエントを除く）、自己免疫/炎症性疾患または血液悪性腫瘍ポストBMTおよび免疫抑制のさまざまなモード。 化学療法、骨髄移植、B細胞枯渇療法、サイトカイン阻害。
3. 計算生物学的アプローチを使用して、a) 中和抗体レベルに基づいて経時的な保護レベルをモデル化し、b) 抗スパイク IgG、特定のメモリー B、T、および NK 細胞応答のブーストと減衰をモデル化して、影響に関する情報を提供します。経時的なワクチン保護に対する免疫抑制の効果。
4. このエビデンスベースを使用して、免疫抑制を開始しようとしている/または骨髄移植後に脆弱な集団における追加の SARS-CoV-2 ブースターのタイミングに関するポリシーを通知すること。 これらの発見は、合成COVID-19モノクローナル抗体に最も適した患者グループを特定し、免疫抑制およびBMTの設定におけるワクチン学の理解に貢献します。
5. 「即時」ブースター戦略と「延期」ブースター戦略の間で、健康関連の生活の質の経時変化を比較します。

参加者数

参加者は、シドニーの各病院の血液学、免疫学、リウマチ学、消化器病学、神経学の各部門から募集される専門医の臨床ネットワークを通じて募集されます。 合計 320 人の参加者が、以下に概説するように 2 つのグループのいずれかに登録されます。

グループ 1: 以下に概説するように、血液悪性腫瘍 (骨髄移植レシピエントを除く) または自己免疫/炎症状態の事前定義されたグループの管理のために免疫抑制を開始する 280 人の参加者で構成されます グループ 2: 骨髄移植を受けた 40 人の参加者で構成されます以下に概説するように、血液悪性腫瘍の場合。

グループ 1:

血液腫瘍学: 血液悪性腫瘍 (骨髄移植レシピエントを除く) - B-CLL;濾胞性リンパ腫または辺縁帯リンパ腫;多発性骨髄腫;びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

系統的自己免疫: 以下を含める: ANCA 関連血管炎;結節性多発動脈炎;チャーグ・ストラウス症候群;強直性脊椎炎;自己免疫性肝炎; IgG4 疾患;炎症性腸疾患;乾癬性関節炎;乾癬;関節リウマチ;全身性エリテマトーデス;シェーグレン症候群;重症筋無力症;そして多発性硬化症。 次のエージェントを受け取ります。

B細胞枯渇療法 リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ (N=40) 代謝拮抗薬療法: アザチオプリン、カルシニューリン阻害剤、ミコフェノール酸またはメトトレキサート (中程度の免疫抑制) (N=40) 腫瘍壊死因子アルファ阻害 (N=40) (アザチオプリンまたはメトトレキサートまたはシクロホスファミドまたはアレムツズマブ (重度の免疫抑制) (N=40) ヤヌスキナーゼ (JAK) 阻害剤 +/- レフルノミド (N=40) 抗 IL-17 および/または 23 モノクローナル抗体 セクキヌマブ (N=40)。

グループ 2:

骨髄移植 (N=40) 血液悪性腫瘍 - 自家移植または同種移植 (原発性免疫不全の治療を除く)。

研究デザイン

これは無作為化された非盲検の多施設臨床試験で、52 週間にわたって実施されます。

参加者は、上記の 2 つのグループのいずれかに登録されます。 グループ1の参加者は、診断を確認するためにスクリーニングされ、中等度から重度の免疫抑制療法で1年以上の治療を開始する必要があります。 参加者は、いずれかのアーム A に 1:1 の比率で無作為に割り付けられます。 0 週目の即時 SARS-CoV-2 ブースターと 24 週目の混合ジフテリアトキソイド/破傷風トキソイド (dT ワクチン) のブースター、またはアーム B; 0 週目に dT ワクチン、24 週目に延期された SARS-CoV-2 ブースター。 参加者は48週まで追跡され、スクリーニング、無作為化、ワクチン接種*、その後1、4、12、24、25、28、36、48週に研究訪問に参加します。

グループ 2 の参加者は、いずれかのアーム C に対して 1:1 の比率でスクリーニングおよび無作為化されます。 0 週目の即時 SARS-CoV-2 ブースターまたは Arm D は 24 週目の SARS-CoV-2 ブースターを遅らせた。