Immunosoppressione e booster COVID-19

Le attuali linee guida per la vaccinazione SARS-CoV2 nelle popolazioni immunodepresse si basano su prove limitate. Inoltre, le linee guida per l'uso dei vaccini SARS-CoV2 nelle popolazioni autoimmuni sono alquanto contraddittorie, con le raccomandazioni della European League Against Rheumatism (EULAR) del 2019 che includono consigli per somministrare, ove possibile, vaccinazioni di richiamo prima di iniziare l'immunosoppressione, ma preferibilmente vaccinare mentre la malattia autoimmune è non attivo. In condizioni ematologiche si suggerisce che la vaccinazione avvenga prima delle terapie di deplezione delle cellule B, ad es. rituximab, o >6 mesi dopo il suo utilizzo. Sebbene queste linee guida siano state sviluppate per i vaccini non vivi in ​​generale, le prove per i vaccini COVID-19 si basano quasi interamente sull'opinione di esperti. Chiaramente, con queste lacune e incongruenze nelle linee guida cliniche c'è equilibrio per la tempistica ottimale di una vaccinazione di richiamo. Una delle difficoltà in questo campo è l'ampia diversità di pazienti che ricevono una varietà di terapie immunosoppressive. Abbiamo quindi adottato un approccio pragmatico del "mondo reale" nel nostro progetto, concentrandoci su due ampi gruppi di pazienti che sono stratificati in modo più specifico in base a condizioni di malattia predefinite e trattamenti specifici.

Dati recenti che studiano le risposte al vaccino COVID-19 in pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive per condizioni autoimmuni/infiammatorie dimostrano che il massimo compromesso nelle IgG anti-Spike si verifica in coloro che ricevono immunosoppressione combinata, in particolare regimi che includono metotrexato e altri antimetaboliti e terapie di deplezione delle cellule B. Nei pazienti con neoplasie ematologiche le risposte vaccinali più basse sono state osservate nella leucemia linfatica cronica, nel linfoma e nel mieloma multiplo. Nei pazienti con un tumore ematologico che hanno subito un trapianto di midollo osseo, l'immunizzazione a COVID-19 <6 mesi dopo il trapianto ha provocato una scarsa risposta IgG al vaccino, mentre quelli immunizzati >6 mesi dopo il trapianto hanno avuto risposte superiori. Al contrario, altre terapie mirate, tra cui l'inibitore dell'integrina vedoluzimab o la terapia anti IL-17/23 (in assenza di metotrexato concomitante) hanno una risposta relativamente conservata al regime vaccinale iniziale. Dati i dati disponibili, proponiamo di studiare popolazioni definite di due principali gruppi di pazienti immunosoppressi: Gruppo 1): Neoplasie ematologiche (esclusi i riceventi di trapianto di midollo osseo) e Malattie autoimmuni/infiammatorie, e Gruppo 2: Trapianto di midollo osseo autologo e allogenico (BMT) destinatari. Confronteremo la differenza tra una dose di "richiamo" COVID-19 immediata e un "richiamo" COVID-19 differito. Nel Gruppo 1 "Immediato" è definito prima dell'inizio dell'immunosoppressione da moderata a grave e "Differito" è definito come 6 mesi dopo l'inizio dell'immunosoppressione da moderata a grave. Per i pazienti BMT del gruppo 2, le attuali linee guida nazionali raccomandano 3 dosi di vaccini COVID-19 pre-BMT seguite da 3 dosi di vaccini COVID-19 post-BMT iniziate 6 mesi dopo il BMT. Nel Gruppo 2 "immediato" è definito come 6 mesi post-BMT e "differito" come >12 mesi post-BMT.

L'endpoint primario sarà l'area integrata sotto la curva (AUC) dell'attività dell'anticorpo neutralizzante anti-SARS-CoV-2 (NAb) durante il primo anno di immunosoppressione. Attualmente il livello di anti-SARS-CoV-2 è il correlato più robusto di protezione contro COVID-19. In entrambi i gruppi di studio il confronto di un boost ritardato a 6 mesi si basa sulla premessa di massimizzare le risposte di picco NAb somministrando il booster dopo che la terapia di induzione è stata completata. Tale ritardo deve essere valutato rispetto al rischio di ridotta immunità e di infezione da COVID-19 durante questo periodo. Tale rischio sarà monitorato attentamente durante lo studio con analisi e revisioni intermedie programmate sulla sicurezza da parte di un comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB).

I partecipanti al Gruppo 1 riceveranno anche un singolo richiamo del tossoide difterico/tetanico (dT) come vaccino di confronto con l'obiettivo di determinare se i risultati della tempistica ottimale del richiamo del COVID-19 si applicano anche ai vaccini proteici più tradizionali. In tal caso, i risultati di questo studio potrebbero avere implicazioni più ampie per il campo della vaccinologia e linee guida cliniche ottimali.

Obiettivo primario: determinare la risposta NAb anti-SARS-CoV-2 nell'arco di 12 mesi da un richiamo con un vaccino SARS-CoV2 nell'arco di 12 mesi in una popolazione che; Gruppo 1: stanno iniziando l'immunosoppressione da moderata a grave per il trattamento di una neoplasia ematologica (esclusi i pazienti con BMT) o di una condizione autoimmune/infiammatoria e sono precedentemente completamente immunizzati (ovvero hanno ricevuto 3 o più dosi di un SARS-CoV-2 vaccino comprese le combinazioni) o, Gruppo 2: hanno recentemente subito un trapianto di midollo osseo per una neoplasia ematologica e hanno ricevuto in precedenza 3 dosi post-BMT di un vaccino SARS-CoV-2 comprese le combinazioni.

Determinaremo la differenza tra la somministrazione del richiamo come segue: Gruppo 1: immediatamente prima dell'inizio dell'immunosoppressione da moderata a grave o 6 mesi dopo l'inizio della terapia, monitorando l'immunogenicità relativa sostenuta per 1 anno. Gruppo 2: immediatamente a 6 mesi post-BMT o differito fino a >12 mesi post-BMT.

Obiettivi secondari:

1. Valutare una serie di endpoint immunologici secondari, tra cui:

   1. . Per quantificare gli anticorpi contro il tossoide del tetano integrati nel periodo post-randomizzazione di 12 mesi.
   2. . Valutare la sicurezza e l'efficacia dei due approcci (vaccinazione immediata o differita) inclusa qualsiasi indicazione di riacutizzazioni della malattia indotte dal vaccino e qualsiasi infezione da SARS-CoV-2.
   3. . Analizzare la risposta al vaccino SARS-CoV2 includendo: i. Ampiezza di NAb contro le varianti di preoccupazione SARS-CoV-2 (VOC) ii. La cinetica dell'anticorpo neutralizzante nel tempo, comprese le risposte ai VOC iii. Risposta delle cellule T di memoria, delle cellule B e delle cellule natural killer (NK) a set di peptidi che rappresentano diversi domini della proteina spike SARS-CoV-2
2. Per valutare queste risposte in popolazioni stratificate per tipo di malattia generale (ad es. neoplasie ematologiche (esclusi i riceventi di trapianto di midollo osseo), malattie autoimmuni/infiammatorie o neoplasie ematologiche post-BMT e diverse modalità di immunosoppressione, ad es. chemioterapia, trapianto di midollo osseo, terapie di deplezione delle cellule B, inibizione delle citochine.
3. Utilizzare un approccio di biologia computazionale per a) modellare il livello di protezione nel tempo sulla base dei livelli di anticorpi neutralizzanti e b) modellare il potenziamento e il decadimento delle IgG anti-Spike, la memoria specifica B, T e la risposta delle cellule NK per fornire informazioni sull'impatto dell'immunosoppressione sulla protezione vaccinale nel tempo.
4. Utilizzare questa base di prove per informare le politiche relative alla tempistica di ulteriori richiami SARS-CoV-2 nelle popolazioni vulnerabili che stanno per iniziare l'immunosoppressione/o dopo il trapianto di midollo osseo. Questi risultati identificheranno quei gruppi di pazienti più appropriati per gli anticorpi monoclonali sintetici COVID-19 e contribuiranno alla nostra comprensione della vaccinologia nel contesto dell'immunosoppressione e della BMT più in generale, un'area che rimane poco compresa.
5. Per confrontare il cambiamento della qualità della vita correlata alla salute nel tempo tra strategie di richiamo "immediato" e "differito".

Popolazione partecipante

I partecipanti saranno reclutati attraverso una rete clinica di medici specialisti presso gli ospedali di Sydney che recluteranno dai loro dipartimenti di ematologia, immunologia, reumatologia, gastroenterologia e neurologia. Un totale di 320 partecipanti saranno iscritti in uno dei due gruppi saranno iscritti come indicato di seguito:

Gruppo 1: comprenderà 280 partecipanti che iniziano l'immunosoppressione per la gestione di un gruppo predefinito di neoplasie ematologiche (esclusi i riceventi di trapianto di midollo osseo) o condizioni autoimmuni/infiammatorie come indicato di seguito Gruppo 2: comprenderà 40 partecipanti che hanno subito un trapianto di midollo osseo per una neoplasia ematologica come descritto di seguito.

Gruppo 1:

Emato-Oncologia: Neoplasie ematologiche (esclusi i trapiantati di midollo osseo) - B-LLC; Linfoma della zona follicolare o marginale; Mieloma multiplo; Linfoma diffuso a grandi cellule B

Autoimmunità sistematica: includere: vasculite associata ad ANCA; poliarterite nodosa; sindrome di Churg-Strauss; spondilite anchilosante; epatite autoimmune; malattia IgG4; malattia infiammatoria intestinale; artrite psoriasica; psoriasi; artrite reumatoide; lupus eritematoso sistemico; Sindrome di Sjogren; miastenia grave; e sclerosi multipla. Ricevere i seguenti agenti:

Terapie per la deplezione delle cellule B, ad es. rituximab, ocrelizumab, ofatumumab (N=40) Terapie anti-metaboliti: azatioprina, inibitori della calcineurina, micofenolato o metotrexato (immunosoppressione moderata) (N=40) Inibizione del fattore di necrosi tumorale alfa (N=40) (con o senza azatioprina o metotrexato o leflunomide per prevenire gli anticorpi anti-farmaco) Ciclofosfamide o alemtuzumab (immunosoppressione grave) (N=40) Inibitori della Janus chinasi (JAK) +/- leflunomide (N=40) Anticorpi monoclonali anti-IL-17 e/o 23, ad es. sekukinumab (N=40).

Gruppo 2:

Trapianto di midollo osseo (N=40) Neoplasie ematologiche - trapianto autologo o allogenico (escluso per il trattamento di un'immunodeficienza primaria).

Progettazione dello studio

Si tratta di uno studio clinico randomizzato, in aperto, multicentrico da condurre nell'arco di 52 settimane.

I partecipanti saranno iscritti a uno dei due gruppi sopra descritti. I partecipanti al gruppo 1 verranno sottoposti a screening per confermare la loro diagnosi e che devono iniziare il trattamento che prevede> 1 anno di terapia immunosoppressiva da moderata a grave. I partecipanti saranno randomizzati in un rapporto 1: 1 a uno dei bracci A; Richiamo immediato di SARS-CoV-2 alla settimana 0 e un richiamo di tossoide difterico combinato/tossoide tetanico (vaccino dT) a 24 settimane o braccio B; Vaccino dT alla settimana 0 e richiamo differito SARS-CoV-2 a 24 settimane. I partecipanti saranno seguiti fino alla settimana 48 e parteciperanno alle visite di studio allo screening, alla randomizzazione, alla vaccinazione* e poi alle settimane 1, 4, 12, 24, 25, 28, 36 e 48.

I partecipanti al gruppo 2 verranno selezionati e randomizzati in un rapporto 1: 1 a entrambi i bracci C; Booster SARS-CoV-2 immediato alla settimana 0 o richiamo SARS-CoV-2 ritardato del braccio D a 24 settimane.