Immunsuppression og COVID-19 boostere

Nuværende retningslinjer for SARS-CoV2-vaccination i immunsupprimerede populationer er baseret på begrænset evidens. Derudover er retningslinjer for brugen af ​​SARS-CoV2-vacciner i autoimmune populationer noget modstridende, idet anbefalingerne fra 2019 European League Against Rheumatism (EULAR) omfatter råd om, hvor det er muligt at administrere booster-vaccinationer før påbegyndelse af immunsuppression, men fortrinsvis vaccinere, mens den autoimmune sygdom er ikke aktiv. Ved hæmatologiske tilstande foreslås det, at vaccination forekommer forud for B-celle-udtømningsterapier, f.eks. rituximab eller >6 måneder efter dets brug. Selvom disse retningslinjer er udviklet til ikke-levende vacciner generelt, er beviset for COVID-19-vacciner næsten udelukkende baseret på ekspertudtalelser. Det er klart, at med disse huller og uoverensstemmelser i de kliniske retningslinjer er der ligevægt for den optimale timing af en booster-vaccination. En af vanskelighederne på dette område er den brede mangfoldighed af patienter, der modtager en række forskellige immunsuppressive terapier. Vi har derfor valgt en pragmatisk 'real-world' tilgang i vores design ved at fokusere på to brede patientgrupper, der er mere specifikt stratificeret baseret på foruddefinerede sygdomstilstande og specifikke behandlinger.

Nylige data, der studerer COVID-19-vaccineresponser hos patienter på immunsuppressive terapier for autoimmune/inflammatoriske tilstande, viser, at det største kompromis i anti-Spike IgG forekommer hos dem, der modtager kombinationsimmunsuppression, især regimer, der inkluderer methotrexat og andre antimetabolitter, og B-celle-udtømmende terapier. Hos patienter med hæmatologiske maligniteter sås de laveste vaccineresponser ved kronisk lymfatisk leukæmi, lymfom og myelomatose. Hos patienter med en hæmatologisk malignitet, som har gennemgået en knoglemarvstransplantation, resulterede immunisering mod COVID-19 <6 måneder efter transplantation i dårlig IgG-respons på vaccine, mens de immuniserede >6 måneder efter transplantation havde overlegen respons. I modsætning hertil har andre målrettede behandlinger, inklusive integrinhæmmeren vedoluzimab eller anti-IL-17/23-behandling (i fravær af samtidig methotrexat) relativt bevaret respons på det indledende vaccineregime. På baggrund af de tilgængelige data foreslår vi at studere definerede populationer af to store immunsupprimerede patientgrupper: Gruppe 1: Hæmatologisk malignitet (eksklusive knoglemarvstransplanterede modtagere) og autoimmun/inflammatorisk sygdom og gruppe 2: Autolog og Allogen knoglemarvstransplantation (BMT) modtagere. Vi vil sammenligne forskellen mellem en øjeblikkelig COVID-19 "booster" dosis og en udskudt COVID-19 "booster". I gruppe 1 er "Øjeblikkelig" defineret som før påbegyndelsen af ​​moderat til svær immunsuppression og "Udskudt" er defineret som 6 måneder efter påbegyndelse af moderat til svær immunsuppression. For gruppe 2 BMT-patienter anbefaler de nuværende nationale retningslinjer 3 doser præ-BMT COVID-19-vacciner efterfulgt af 3 doser post-BMT COVID-19-vacciner påbegyndt 6 måneder efter BMT. I gruppe 2 er "Umiddelbart" defineret som 6 måneder efter BMT og "Udskudt" som >12 måneder efter BMT.

Det primære endepunkt vil være det integrerede område under kurven (AUC) af anti-SARS-CoV-2 neutraliserende antistof (NAb) aktivitet i løbet af det første år med immunsuppression. På nuværende tidspunkt er niveauet af anti-SARS-CoV-2 den mest robuste korrelat til beskyttelse mod COVID-19. I begge undersøgelsesgrupper er komparatoren for et forsinket boost ved 6 måneder baseret på forudsætningen om at maksimere maksimale NAb-responser ved at administrere boosteren efter afsluttet induktionsterapi. En sådan forsinkelse skal afvejes mod risikoen for nedsat immunitet og gennembrud af COVID-19-infektion i denne periode. En sådan risiko vil blive overvåget nøje under undersøgelsen med planlagte midlertidige sikkerhedsanalyser og gennemgange af et uafhængigt datasikkerhedsovervågningsråd (DSMB).

Deltagerne i gruppe 1 vil også modtage en enkelt difteri/stivkrampe (dT) toksoid booster som en sammenligningsvaccine med det formål at afgøre, om resultaterne af den optimale timing af COVID-19 boosteren også gælder for mere traditionelle proteinvacciner. Hvis dette viser sig at være tilfældet, kan resultaterne af denne undersøgelse have bredere implikationer for vaccinologiområdet og optimale kliniske retningslinjer.

Primært mål: at bestemme anti-SARS-CoV-2 NAb-responset over 12 måneder fra en booster med en SARS-CoV2-vaccine over 12 måneder i en population, der; Gruppe 1: påbegynder moderat til svær immunsuppression til behandling af enten en hæmatologisk malignitet (eksklusive BMT-patienter) eller en autoimmun/inflammatorisk tilstand og er tidligere fuldt immuniseret (dvs. havde modtaget 3 eller flere doser af en SARS-CoV-2) vaccine inklusive kombinationer) eller gruppe 2: har for nylig gennemgået en knoglemarvstransplantation for en hæmatologisk malignitet og har tidligere modtaget 3 post-BMT-doser af en SARS-CoV-2-vaccine inklusive kombinationer.

Vi vil bestemme forskellen mellem den booster, der administreres som følger: Gruppe 1: umiddelbart før påbegyndelse af moderat til svær immunsuppression eller 6 måneder efter terapistart, ved at monitorere den relative vedvarende immunogenicitet over 1 år. Gruppe 2: umiddelbart efter 6 måneder efter BMT eller udsat til >12 måneder efter BMT.

Sekundære mål:

1. At vurdere en række sekundære immunologiske endepunkter, herunder:

   1. . At kvantificere antistoffer mod tetanustoksoid integreret over 12-måneders perioden efter randomisering.
   2. . At vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​de to tilgange (øjeblikkelig eller udskudt vaccination), herunder enhver indikation af vaccine-inducerede sygdomsudbrud og eventuelle gennembrudsinfektioner med SARS-CoV-2.
   3. . At analysere responsen på SARS-CoV2-vaccinen, herunder: i. Bredde af NAb mod SARS-CoV-2 varianter af bekymring (VOC) ii. Kinetikken af ​​neutraliserende antistof over tid, herunder respons på VOC iii. Memory T-celle-, B-celle- og naturlige dræberceller (NK)-responser på peptidsæt, der repræsenterer forskellige domæner af SARS-CoV-2-spidsproteinet
2. For at vurdere disse responser i populationer stratificeret efter bred sygdomstype (dvs. hæmatologisk malignitet (eksklusive knoglemarvstransplanterede modtagere), autoimmun/inflammatorisk sygdom eller hæmatologisk malignitet post-BMT og forskellige former for immunsuppression, f.eks. kemoterapi, knoglemarvstransplantation, B-celle udtømmende behandlinger, cytokinhæmning.
3. At bruge en beregningsbiologiske tilgang til at a) modellere beskyttelsesniveauet over tid baseret på neutraliserende antistofniveauer og b) modellere forstærkningen og henfaldet af anti-Spike IgG, specifik hukommelse B, T og NK cellerespons for at give information om virkningen af immunsuppression på vaccinebeskyttelse over tid.
4. At bruge denne evidensbase til at informere om politikker vedrørende timing af yderligere SARS-CoV-2 boostere i sårbare befolkningsgrupper, der skal påbegynde immunsuppression/eller efter knoglemarvstransplantation. Disse resultater vil identificere de patientgrupper, der er mest egnede til syntetiske COVID-19 monoklonale antistoffer og vil bidrage til vores forståelse af vaccinologi inden for rammerne af immunsuppression og BMT mere bredt, et område, der stadig er dårligt forstået.
5. At sammenligne ændringen i sundhedsrelateret livskvalitet over tid mellem "umiddelbare" og "udskudte" boosterstrategier.

Deltagerpopulation

Deltagerne vil blive rekrutteret gennem et klinisk netværk af speciallæger på Sydney hospitaler, som vil rekruttere fra deres afdelinger for hæmatologi, immunologi, reumatologi, gastroenterologi og neurologi. I alt 320 deltagere vil blive tilmeldt en af ​​to grupper, der vil blive tilmeldt som beskrevet nedenfor:

Gruppe 1: vil omfatte 280 deltagere, der påbegynder immunsuppression til behandling af en foruddefineret gruppe af hæmatologiske maligniteter (eksklusive knoglemarvstransplanterede) eller autoimmune/inflammatoriske tilstande som skitseret nedenfor. Gruppe 2: vil omfatte 40 deltagere, der har gennemgået en knoglemarvstransplantation for en hæmatologisk malignitet som beskrevet nedenfor.

Gruppe 1:

Hæmato-onkologi: Hæmatologisk malignitet (eksklusive knoglemarvstransplanterede modtagere) - B-CLL; follikulært eller marginal zone lymfom; Myelomatose; Diffust storcellet B-celle lymfom

Systematisk autoimmunitet: omfatter: ANCA-associeret-vaskulitis; polyarteritis nodosa; Churg-Strauss syndrom; ankyloserende spondylitis; autoimmun hepatitis; IgG4 sygdom; inflammatorisk tarmsygdom; psoriasisgigt; psoriasis; rheumatoid arthritis; systemisk lupus erythematosus; Sjøgrens syndrom; myasthenia gravis; og multipel sklerose. Modtagelse af følgende agenter:

B-celle udtømning terapier f.eks. rituximab, ocrelizumab, ofatumumab (N=40) Antimetabolitbehandlinger: azathioprin, calcineurinhæmmere, mycophenolat eller methotrexat (moderat immunsuppression) (N=40) Tumornekrosefaktor alfa-hæmning (N=40) (med eller uden methoazath) (med eller uden methoazath) leflunomid til forebyggelse af antistof antistoffer) Cyclophosphamid eller alemtuzumab (svær immunsuppression) (N=40) Janus Kinase (JAK) hæmmere +/- leflunomid (N=40) Anti-IL-17 og/eller 23 monoklonale antistoffer f.eks. sekukinumab (N=40).

Gruppe 2:

Knoglemarvstransplantation (N=40) Hæmatologisk malignitet - autolog eller allogen transplantation (undtagen til behandling af primær immundefekt).

Studere design

Dette er et randomiseret, åbent, multicenter klinisk forsøg, der skal gennemføres over 52 uger.

Deltagerne vil blive tilmeldt en af ​​to grupper som beskrevet ovenfor. Gruppe 1 deltagere vil blive screenet for at bekræfte deres diagnose, og at de skal påbegynde behandling, der involverer >1 år på moderat til svær immunsuppressiv terapi. Deltagerne vil blive randomiseret i forholdet 1:1 til enten arm A; Øjeblikkelig SARS-CoV-2 booster i uge 0 og en booster af kombineret difteritoxoid/tetanustoxoid (dT-vaccine) efter 24 uger, eller arm B; dT-vaccine i uge 0 og en udskudt SARS-CoV-2-booster ved 24 uger. Deltagerne vil blive fulgt indtil uge 48 og deltage i studiebesøg ved screening, randomisering, vaccination* og derefter i uge 1, 4, 12, 24, 25, 28, 36 og 48.

Gruppe 2 deltagere vil blive screenet og randomiseret i forholdet 1:1 til enten arm C; Øjeblikkelig SARS-CoV-2 booster i uge 0 eller arm D forsinket SARS-CoV-2 booster ved 24 uger.