Immunosuppression et boosters COVID-19

Les directives actuelles pour la vaccination contre le SRAS-CoV2 dans les populations immunodéprimées sont basées sur des preuves limitées. De plus, les lignes directrices pour l'utilisation des vaccins contre le SRAS-CoV2 dans les populations auto-immunes sont quelque peu contradictoires, les recommandations de la Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR) de 2019 comprenant des conseils pour, si possible, administrer des rappels de vaccination avant de commencer l'immunosuppression, mais de préférence vacciner pendant que la maladie auto-immune est pas actif. Dans des conditions hématologiques, il est suggéré que la vaccination ait lieu avant les thérapies de déplétion des lymphocytes B, par ex. rituximab, ou > 6 mois après son utilisation. Bien que ces directives aient été élaborées pour les vaccins non vivants en général, les preuves des vaccins COVID-19 reposent presque entièrement sur l'opinion d'experts. De toute évidence, avec ces lacunes et ces incohérences dans les directives cliniques, il existe un équilibre pour le moment optimal d'une vaccination de rappel. L'une des difficultés dans ce domaine est la grande diversité des patients recevant une variété de thérapies immunosuppressives. Nous avons donc adopté une approche pragmatique « du monde réel » dans notre conception en nous concentrant sur deux grands groupes de patients qui sont plus spécifiquement stratifiés en fonction de conditions pathologiques prédéfinies et de traitements spécifiques.

Des données récentes étudiant les réponses au vaccin COVID-19 chez les patients sous thérapies immunosuppressives pour des affections auto-immunes/inflammatoires démontrent que le plus grand compromis en matière d'IgG anti-Spike se produit chez ceux qui reçoivent une immunosuppression combinée, en particulier des régimes comprenant du méthotrexate et d'autres antimétabolites, et des thérapies de déplétion des lymphocytes B. Chez les patients atteints d'hémopathies malignes, les réponses vaccinales les plus faibles ont été observées dans la leucémie lymphoïde chronique, le lymphome et le myélome multiple. Chez les patients atteints d'une hémopathie maligne qui ont subi une greffe de moelle osseuse, l'immunisation contre le COVID-19 <6 mois après la greffe a entraîné une faible réponse IgG au vaccin, tandis que ceux immunisés >6 mois après la greffe ont eu des réponses supérieures. En revanche, d'autres thérapies ciblées, y compris l'inhibiteur de l'intégrine vedoluzimab ou la thérapie anti-IL-17/23 (en l'absence de méthotrexate concomitant) ont une réponse relativement préservée au schéma vaccinal initial. Compte tenu des données disponibles, nous proposons d'étudier des populations définies de deux grands groupes de patients immunodéprimés : Groupe 1) : Hématologie maligne (à l'exclusion des receveurs de greffe de moelle osseuse) et maladie auto-immune/inflammatoire, et Groupe 2 : Greffe de moelle osseuse autologue et allogénique (BMT) destinataires. Nous comparerons la différence entre une dose « rappel » COVID-19 immédiate et une dose « rappel » COVID-19 différée. Dans le groupe 1, « immédiate » est définie comme avant le début de l'immunosuppression modérée à sévère et « différée » est définie comme 6 mois après le début de l'immunosuppression modérée à sévère. Pour les patients BMT du groupe 2, les directives nationales actuelles recommandent 3 doses de vaccins pré-BMT COVID-19 suivies de 3 doses de vaccins post-BMT COVID-19 initiés 6 mois après BMT. Dans le groupe 2, « immédiat » est défini comme 6 mois après le BMT et « différé » comme > 12 mois après le BMT.

Le critère d'évaluation principal sera l'aire intégrée sous la courbe (AUC) de l'activité des anticorps neutralisants anti-SARS-CoV-2 (NAb) au cours de la première année d'immunosuppression. À l'heure actuelle, le niveau d'anti-SARS-CoV-2 est le corrélat de protection le plus robuste contre le COVID-19. Dans les deux groupes d'étude, le comparateur d'un rappel retardé à 6 mois est basé sur le principe de maximiser les réponses NAb maximales en administrant le rappel après la fin du traitement d'induction. Un tel retard doit être mis en balance avec le risque de réduction de l'immunité et de percée de l'infection au COVID-19 pendant cette période. Un tel risque fera l'objet d'une surveillance étroite au cours de l'étude avec des analyses et des examens de sécurité intermédiaires programmés par un comité indépendant de surveillance de la sécurité des données (DSMB).

Les participants du groupe 1 recevront également un rappel unique d'anatoxine diphtérique/tétanique (dT) en tant que vaccin de comparaison dans le but de déterminer si les résultats du moment optimal du rappel COVID-19 s'appliquent également aux vaccins protéiques plus traditionnels. Si tel est le cas, les résultats de cette étude pourraient avoir des implications plus larges pour le domaine de la vaccinologie et des directives cliniques optimales.

Objectif principal : déterminer la réponse anti-SARS-CoV-2 NAb sur 12 mois à partir d'un rappel avec un vaccin SARS-CoV2 sur 12 mois dans une population qui ; Groupe 1 : commencent une immunosuppression modérée à sévère pour le traitement d'une hémopathie maligne (à l'exclusion des patients BMT) ou d'une maladie auto-immune/inflammatoire et sont précédemment complètement immunisés (c'est-à-dire qu'ils ont reçu 3 doses ou plus d'un SARS-CoV-2 vaccin, y compris les combinaisons) ou, Groupe 2 : ont récemment subi une greffe de moelle osseuse pour une hémopathie maligne et ont déjà reçu 3 doses post-GMO d'un vaccin contre le SRAS-CoV-2, y compris les combinaisons.

Nous déterminerons la différence entre le rappel administré comme suit : Groupe 1 : immédiatement avant le début de l'immunosuppression modérée à sévère ou 6 mois après le début du traitement, en surveillant l'immunogénicité relative soutenue sur 1 an. Groupe 2 : immédiatement à 6 mois post-BMT ou différé jusqu'à > 12 mois post-BMT.

Objectifs secondaires :

1. Évaluer une gamme de paramètres immunologiques secondaires, notamment :

   1. . Pour quantifier les anticorps contre l'anatoxine tétanique intégrés sur la période de 12 mois après la randomisation.
   2. . Évaluer l'innocuité et l'efficacité des deux approches (vaccination immédiate ou différée), y compris toute indication de poussées de maladie induites par le vaccin et toute percée d'infection par le SRAS-CoV-2.
   3. . Analyser la réponse au vaccin SARS-CoV2, notamment : i. Étendue des NAb contre les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 (VOC) ii. La cinétique des anticorps neutralisants au fil du temps, y compris les réponses aux COV iii. Réponses des lymphocytes T mémoire, des lymphocytes B et des cellules tueuses naturelles (NK) à des ensembles de peptides représentant différents domaines de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2
2. Évaluer ces réponses dans des populations stratifiées par grand type de maladie (c.-à-d. hémopathie maligne (à l'exclusion des receveurs de greffe de moelle osseuse), maladie auto-immune/inflammatoire ou hémopathie maligne post-GMO et différents modes d'immunosuppression, par ex. chimiothérapie, greffe de moelle osseuse, thérapies de déplétion des lymphocytes B, inhibition des cytokines.
3. Utiliser une approche de biologie computationnelle pour a) modéliser le niveau de protection au fil du temps en fonction des niveaux d'anticorps neutralisants et b) modéliser le renforcement et la décroissance des IgG anti-Spike, mémoire spécifique B, T et réponse des cellules NK pour fournir des informations sur l'impact de l'immunosuppression sur la protection vaccinale dans le temps.
4. Utiliser cette base de preuves pour éclairer les politiques concernant le moment des rappels supplémentaires du SRAS-CoV-2 chez les populations vulnérables sur le point de commencer l'immunosuppression/ou après une greffe de moelle osseuse. Ces résultats identifieront les groupes de patients les plus appropriés pour les anticorps monoclonaux synthétiques COVID-19 et contribueront à notre compréhension de la vaccinologie dans le cadre de l'immunosuppression et de la GMO plus largement, un domaine qui reste mal compris.
5. Comparer l'évolution de la qualité de vie liée à la santé dans le temps entre les stratégies de rappel "immédiat" et "différé".

Population participante

Les participants seront recrutés par le biais d'un réseau clinique de médecins spécialistes des hôpitaux de Sydney qui recruteront dans leurs départements d'hématologie, d'immunologie, de rhumatologie, de gastro-entérologie et de neurologie. Un total de 320 participants seront inscrits dans l'un des deux groupes seront inscrits comme indiqué ci-dessous :

Groupe 1 : comprendra 280 participants débutant une immunosuppression pour la prise en charge d'un groupe prédéfini d'hémopathies malignes (à l'exclusion des receveurs d'une greffe de moelle osseuse) ou de maladies auto-immunes/inflammatoires, comme indiqué ci-dessous. Groupe 2 : comprendra 40 participants ayant subi une greffe de moelle osseuse. pour une hémopathie maligne comme indiqué ci-dessous.

Groupe 1:

Hémato-oncologie : Hématologie maligne (à l'exclusion des greffés de moelle osseuse) - B-CLL ; Lymphome folliculaire ou de la zone marginale ; Le myélome multiple; Lymphome diffus à grandes cellules B

Auto-immunité systématique : inclure : vascularite associée aux ANCA ; périartérite noueuse; syndrome de Churg-Strauss ; spondylarthrite ankylosante; hépatite auto-immune; maladie IgG4 ; maladie inflammatoire de l'intestin; rhumatisme psoriasique; psoriasis; la polyarthrite rhumatoïde; le lupus érythémateux disséminé; Le syndrome de Sjogren; myasthénie grave; et la sclérose en plaques. Réception des agents suivants :

Thérapies de déplétion des cellules B, par ex. rituximab, ocrélizumab, ofatumumab (N=40) Traitements anti-métabolites : azathioprine, inhibiteurs de la calcineurine, mycophénolate ou méthotrexate (Immunosuppression modérée) (N=40) Inhibition du facteur de nécrose tumorale alpha (N=40) (avec ou sans azathioprine ou méthotrexate ou léflunomide pour prévenir les anticorps anti-médicament) Cyclophosphamide ou alemtuzumab (immunosuppression sévère) (N = 40) Inhibiteurs de Janus Kinase (JAK) +/- léflunomide (N = 40) Anti-IL-17 et/ou 23 anticorps monoclonaux, par ex. sekukinumab (N=40).

Groupe 2 :

Greffe de moelle osseuse (N = 40) Hématologie maligne - greffe autologue ou allogénique (à l'exclusion du traitement d'un déficit immunitaire primaire).

Étudier le design

Il s'agit d'un essai clinique randomisé, ouvert et multicentrique qui se déroulera sur 52 semaines.

Les participants seront inscrits dans l'un des deux groupes décrits ci-dessus. Les participants du groupe 1 seront examinés pour confirmer leur diagnostic et qu'ils doivent commencer un traitement impliquant > 1 an de traitement immunosuppresseur modéré à sévère. Les participants seront randomisés selon un ratio 1:1 dans l'un ou l'autre bras A ; Rappel immédiat contre le SRAS-CoV-2 à la semaine 0 et un rappel combiné anatoxine diphtérique/anatoxine tétanique (vaccin dT) à 24 semaines, ou bras B ; vaccin dT à la semaine 0 et un rappel SARS-CoV-2 différé à 24 semaines. Les participants seront suivis jusqu'à la semaine 48 et assisteront aux visites d'étude lors du dépistage, de la randomisation, de la vaccination*, puis aux semaines 1, 4, 12, 24, 25, 28, 36 et 48.

Les participants du groupe 2 seront sélectionnés et randomisés selon un ratio 1:1 dans l'un ou l'autre bras C ; Rappel SARS-CoV-2 immédiat à la semaine 0 ou Rappel SARS-CoV-2 retardé du bras D à 24 semaines.