醋酸盐和年龄相关的动脉功能障碍
用于改善与年龄相关的动脉功能障碍的短链脂肪酸乙酸酯
心血管疾病是发病率和死亡率的主要原因，也是美国医疗保健费用的最大来源。年龄是最强的心血管疾病危险因素，超过 90% 的心血管疾病死亡发生在 50 岁以上的成年人中。 与年龄相关的心血管疾病风险增加在很大程度上是由于动脉功能障碍的发展，包括内皮功能障碍和大弹性动脉硬化。 因此，改善动脉功能的新颖、有效的干预措施将通过降低心血管疾病的风险而对公共健康产生巨大影响。
短链脂肪酸乙酸酯是由肠道微生物组从膳食可溶性纤维发酵中内源性产生的。 高纤维饮食可降低患心血管疾病的风险，但不幸的是，只有很少一部分美国人符合足够膳食纤维摄入量的指导方针，尽管全国范围内都在努力改善这一点，但在过去 20 多年里，纤维摄入量的趋势并没有改善。 因此，直接补充醋酸盐可能是有效改善老年人动脉功能、降低心血管疾病风险的更实际可行的干预措施。
研究人员将进行一项研究，以确定口服醋酸盐补充剂 12 周对改善中晚期和老年人（50 岁以上）动脉功能的疗效。 他们还将评估醋酸盐补充剂在这些成年人中的安全性和耐受性，并进行创新的机制分析以确定醋酸盐补充剂如何改善动脉功能。 研究人员假设，口服醋酸盐补充剂将通过减少氧化应激和增加一氧化氮生物利用度来改善动脉功能，并且还假设醋酸盐补充剂是安全的并能提高依从性。
研究概览
详细说明
这是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行设计的临床试验，旨在评估 12 周口服醋酸盐补充剂对改善中晚期和老年 (MA/O) 成人（50 岁以上）动脉功能的疗效. 主要结果是肱动脉血流介导的扩张 (FMDba)，这是衡量人体内皮功能的金标准（假设：FMDba 会因醋酸盐而得到改善）。 次要结果是颈动脉-股动脉脉搏波速度 (CFPWV)，这是衡量人体大弹性动脉硬度的金标准（假设：CFPWV 会因醋酸盐而降低）。 还将衡量其他各种结果。 在补充 4,000 毫克/天醋酸钙或安慰剂 12 周之前和之后，将对所有措施进行评估。
- 受试者登记和筛选：潜在参与者将通过各种招募工作了解拟议的研究。 有兴趣的参与者将通过电话或电子邮件联系研究协调员，并将通过研究电子数据采集 (REDCap) 系统在线管理筛选表以确定资格。 REDCap 是一个安全的基于网络的应用程序，旨在支持研究的数据捕获。
- 在听取研究描述并由研究协调员回答问题后，有资格和有兴趣参与研究的人将提供书面和口头知情同意书，并接受亲自筛选。 研究人员计划同意并筛选 88 名感兴趣的个人，以满足 66 名参与者的注册目标（根据只能亲自确定的纳入/排除标准，排除率约为 20%）。
- 亲自筛查将包括：回顾病史；体检;静息心率；静息血压；抽血检查代谢情况、血脂情况、全血细胞计数、促甲状腺激素和血清磷。 所有筛查都将在肾脏疾病和高血压科的临床血管生理学核心实验室进行，该实验室位于 CU Anschutz 医学园区的 CU 医学大楼内。
- 参与者随机化：完成筛选后，符合条件的受试者将被随机分配接受：1) 醋酸钙；或 2) 安慰剂（碳酸钙），每组人数相等，使用块随机化方案来平衡年龄组（中年，50-64 岁与老年人，>=65 岁）和性别（男性与女性） ). 该试验将是双盲的。 参与结果获取和分析的调查团队的受试者和成员将不知道分组情况。
- 研究结果评估：在补充醋酸盐或安慰剂 12 周之前和之后，所有受试者都将接受所有主要、次要和其他结果测量的测试，以及已知影响动脉功能的受试者特征的评估。 所有测量将在禁食食物和咖啡因（允许喝水）12 小时后以及最后一剂醋酸盐或安慰剂后 24 小时进行。 所有测试都将在温度受控的实验室中进行。
访问 2：
- 将完成老年人社区健康活动模型计划 (CHAMPS) 调查问卷；
- 睡眠问卷；
- 通过 Bod Pod 和人体测量学评估的身体成分。
- 第 3 次访问后，受试者将带回家一个用于收集 24 小时尿液的工具包、3 个用于在不同的 3 天收集粪便样本以了解肠道微生物组成分的拭子、用于监测营养摄入的 3 天饮食记录、用于测量身体活动的 Actigraph 手表（佩戴3天）、动态血压计（佩戴24小时，每20分钟自动测量一次）。 将向受试者提供有关正确操作和完成所有这些措施的书面和口头说明。 饮食日志和监测器将在下次测试访问时返回。
访问 4：
- 临时血压；
- 静脉注射和采血；
- 静脉内皮细胞采集；
- 动脉硬度测量（颈动脉-股动脉脉搏波速度、颈动脉顺应性）；
- 生理盐水肱动脉 FMD（血管内皮功能）；
- 输注维生素 C 后的肱动脉 FMD（用于氧化应激介导的血管内皮功能抑制）。
- 肱动脉扩张至舌下含服硝酸甘油（内皮非依赖性扩张）。
- 完成基线测试后，受试者将开始他们指定的干预措施（醋酸盐或安慰剂）。 醋酸盐和安慰剂将由 CU Anschutz 药房混合成相同的口服液体溶液，包装到不透明的棕色药瓶中，并以 4 周的供应量分配给受试者。 受试者的姓名以及剂量和时间的说明将贴在瓶子上。
第 4-5 次访问：登记访问（干预 2、4 和 8 周后）
- 受试者将与研究协调员讨论任何有关耐受性或治疗中出现的不良事件的问题 **如果受试者报告副作用，研究药物的剂量可能会略有减少，或者可能会调整服用药物的时间
- 称量药瓶以确定依从性
- 抽血检查血清磷酸盐水平、标准临床血液化学和血清醋酸盐 **如果任何结果异常，可在调整剂量后 1 周后重复
- 在第 4 周和第 8 周，接受接下来 4 周的研究药物供应
在第 1、6 和 10 周后，协调员将通过电话与受试者核对任何问题和治疗中出现的不良事件。
测试后（访问 7 和 8）：
- 完成 12 周的醋酸盐或安慰剂补充后，受试者将返回实验室，重新评估所有结果和在访问 2 和 3 期间进行的受试者特征测量。后测试将与基线测试程序和条件相同。
干预持续时间和研究样本量：参与者完成从筛选到后续测试的整个协议的预期持续时间为 14-16 周。 根据我们的功效分析，每组需要 26 名参与者（醋酸盐与安慰剂；总共 52 名）才能检测到我们的主要结果指标 (FMDba) 的显着差异。 研究人员打算招募 66 名受试者（每组 33 名），以允许约 20% 的辍学率。 基于此，每个月将招收约 2-3 名参与者。
数据收集和分析（包括盲法）：结果测量数据的收集将由 PI、Vienna Brunt 博士在 Amy Bazzoni（研究协调员）、临床血管生理学核心实验室的其他专业研究人员和/或布伦特博士实验室内的实习生。 IV 放置、抽血和血管内皮细胞收集将由经验丰富的研究护士或执业护士执行。 内皮细胞的处理和血清暴露实验将由专业研究人员在 PI 的直接监督下进行。 数据分析将由布伦特博士和/或受监督的专业/实验室研究人员进行。 让一名调查员执行所有数据收集和分析将消除调查员间差异的可能性。 在整个数据收集和分析过程中，Brunt 博士将保持失明状态。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
Colorado
-
Aurora、Colorado、美国、80045
- University of Colorado Anschutz Medical Campus
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 能够提供知情同意；
- 50岁以上；
- 筛查时血清磷水平 >= 2.5 mg/dl；
- 根据筛选时进行的 Block Fiber Screener，男性习惯性膳食纤维摄入量 <30 克/天或女性<21 克/天；
- 入组前 3 个月体重稳定（自我报告）；
- 愿意在所有就诊前 48 小时内戒除膳食补充剂，24 小时内戒除酒精、烟草和大麻制品；
排除标准：
- 当前严重、慢性临床疾病史，例如心血管疾病、糖尿病、肝病、阿尔茨海默病和相关痴呆、癌症；
- 过去 3 个月内健康状况的重大变化，例如住院、大手术、药物的重大变化；
- 目前正在服用醋酸钙或任何其他钙补充剂；
- 筛查 FMDba > 8%；
- 筛选时体重指数 > 40 kg/m^2；
- 在 >6 METS 的工作负荷下，定期进行强度/有氧耐力 >4 次/周，每次 >30 分钟；
- 对酒精、烟草和大麻产品的任何明显依赖或滥用；
- 在研究期间怀孕、哺乳或计划怀孕；
- 病史、体格检查或标准临床血液实验室的任何发现，根据记录医师的意见，会使受试者在补钙时面临更高的风险。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：醋酸纤维
受试者将口服补充醋酸钙 12 周。
将指示受试者每天 3 次随餐服用一定体积的含有 1,334 毫克醋酸钙的口服液体溶液，总剂量为 4,000 毫克/天。
醋酸钙将由 CU Anschutz 医学校园研究药房混合，并以 4 周的供应量分配给受试者。
|
如手臂/组描述中所述，受试者将补充醋酸钙（4,000 毫克/天），持续 12 周。
其他名称：
|
|
安慰剂比较：安慰剂
受试者将口服补充碳酸钙 12 周。
已选择此安慰剂来匹配醋酸钙的钙和磷酸盐结合的任何潜在影响，即，我们将分离醋酸盐的影响。
将指示受试者每天随餐服用 3 次体积等于醋酸钙组体积的口服液体溶液。
为了匹配醋酸钙和碳酸钙之间元素钙的含量，该剂量的碳酸钙将含有 833 毫克碳酸钙，总剂量为 2,500 毫克/天。
碳酸钙将由 CU Anschutz 医学校园研究药房混合，在外观上与包括包装在内的醋酸钙相同，并以 4 周的供应量分配给受试者。
|
如手臂/组描述中所述，受试者将补充碳酸钙（2,500 毫克/天），持续 12 周。
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
肱动脉血流介导扩张的变化
大体时间：12周
|
一氧化氮介导的内皮依赖性扩张（血管内皮功能）将在基线和最终干预时通过使用高分辨率超声检查（Canon Xario 200）确定的肱动脉血流介导扩张进行评估，并使用市售软件包进行分析（ Vascular Analysis Tools, Medical Imaging Applications, LLC）。
肱动脉血流介导的扩张将通过测量基线时的肱动脉直径和前臂血流以及在前臂血流阻塞 5 分钟（上臂袖带放置）引起的反应性充血后持续 2 分钟来评估。
数据将表示为动脉直径相对于袖带充气前直径的百分比变化，然后表示为该百分比从基线到干预结束的变化。
|
12周
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
颈股动脉脉搏波速度 (CFPWV) 的变化
大体时间：12周
|
将经皮眼压计（无创血液动力学工作站，心血管工程公司）放置在颈动脉和股动脉处，CFPWV 将计算为颈动脉足部与股动脉波形之间的平均距离/时间，计算超过 30 个心动周期.
数据将表示为 m/s。
将确定 CFPWV 从基线到干预结束的变化。
|
12周
|
|
随意（坐姿、静息）收缩压的变化
大体时间：12周
|
血压 (mmHg) 的随意（静息、坐姿）测量将根据美国心脏协会/美国心脏病学会指南进行测量。
简而言之，在安静休息 5 分钟后，将在非优势臂的肱动脉上测量三次血压，每次测量之间有 1 分钟的恢复时间。
受试者将安静地坐着，背部得到支撑，双脚平放在地板上，手臂与心脏水平。
临时收缩压 (SBP) 将定义为三个测量值的平均值。
将确定临时 SBP 从基线到最终干预的变化。
|
12周
|
其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
24小时动态血压变化
大体时间：12周
|
肱动脉血压 (mmHg) 将通过根据英国高血压协会标准验证的动态血压监测仪（Oscar 2，SunTech Medical）每 20 分钟自动测量一次，持续 24 小时。
训练有素的研究人员将为参与者配备动态血压监测仪。
血压袖带将牢固地放置在参与者的非惯用手臂上。
将向参与者提供有关监测器操作的书面和口头说明。
将分析动态血压记录的平均 24 小时（整个 24 小时期间的平均值）SBP，并将确定 24 小时 SBP 从基线到干预结束的变化。
|
12周
|
|
由于不良事件而退出研究的入组受试者的发生率
大体时间：12周
|
登记受试者因不良事件退出研究的比率，作为我们的受试者可以容忍明显不良反应程度的指标。
|
12周
|
|
消耗的药物规定量的百分比
大体时间：12周
|
将通过确定受试者在干预期间实际消耗的处方研究药物的平均百分比来评估对干预的依从性。
|
12周
|
|
血清醋酸盐的变化
大体时间：12周
|
将使用市售试剂盒分析静脉血样的醋酸盐浓度。
|
12周
|
|
肠道微生物组成的变化
大体时间：12周
|
从粪便细菌 DNA（3 个粪便拭子）中分离的 16S rRNA 基因将在 V4 区域被扩增，并进行多重 Illumina 测序。
原始序列将使用 Qiita 去模糊管道进行处理，并使用 QIIME2 中的特征分类器/分类 sklearn 插件分配分类学分类。
将通过 ANCOM 分析跨时间干预和跨组（醋酸盐与安慰剂）的差异丰度。
|
12周
|
|
氧化应激抑制肱动脉血流介导的扩张的变化
大体时间：基线，12 周
|
FMDba 的抑制将确定为静脉输注维生素 C（0.06 g/kg 无脂肪质量）20 分钟后与静脉输注盐水 20 分钟后 FMDba 的差异（% 变化单位）。
这一结果的变化将从基线到最终干预来确定。
|
基线，12 周
|
|
氧化应激的内皮细胞标志物的变化
大体时间：12周
|
内皮细胞将通过临床血管内活检从肘前静脉获得——2 个无菌 0.025 英寸 J 线将通过静脉导管短暂推进。
通过离心回收细胞，用甲醛固定，制备并冷冻载玻片。
载玻片将针对感兴趣的一抗和互补荧光二级 Alexafluor 647 抗体（Invitrogen）进行染色。
载玻片也将针对血管内皮钙粘蛋白 (Abcam) 的细胞外结构域进行染色，以阳性鉴定内皮表型和 DAPI 的核完整性。
将使用 Metamorph Software (Universal Imaging Corp) 对图像进行数字捕捉和分析。
值将报告为受试者内皮细胞蛋白表达与人脐静脉内皮细胞对照细胞蛋白表达的比率。
我们将确定与氧化应激相关的蛋白质表达的变化（例如，硝基酪氨酸和 NADPH 氧化酶）。
|
12周
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Vienna Brunt, PhD、University of Colorado, Denver
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.