Acetato e disfunção arterial associada à idade
Acetato de ácido graxo de cadeia curta para melhorar a disfunção arterial associada à idade
As doenças cardiovasculares são a principal causa de morbidade e mortalidade e contribuem mais para os custos de saúde nos EUA. A idade é o fator de risco para doenças cardiovasculares mais forte, com >90% de todas as mortes por doenças cardiovasculares ocorrendo em adultos com mais de 50 anos de idade. O risco aumentado de doença cardiovascular associado à idade é devido, em grande parte, ao desenvolvimento de disfunção arterial, incluindo disfunção endotelial e enrijecimento das grandes artérias elásticas. Portanto, intervenções novas e eficazes que melhorem a função arterial terão um grande impacto na saúde pública, diminuindo o risco de doenças cardiovasculares.
O acetato de ácido graxo de cadeia curta é produzido endogenamente pelo microbioma intestinal a partir da fermentação da fibra solúvel dietética. Dietas ricas em fibras reduzem o risco de doenças cardiovasculares, mas, infelizmente, uma baixa porcentagem de americanos atende às diretrizes para ingestão adequada de fibras alimentares e, apesar dos esforços nacionais para melhorar isso, as tendências na ingestão de fibras não melhoraram nos últimos 20 anos. Assim, a suplementação direta de acetato pode ser uma intervenção mais prática e viável para melhorar efetivamente a função arterial em idosos e reduzir o risco de doenças cardiovasculares.
Os investigadores conduzirão um estudo para determinar a eficácia de 12 semanas de suplementação oral com acetato para melhorar a função arterial em adultos de meia-idade e idosos (50+ anos). Eles também avaliarão a segurança e tolerabilidade da suplementação de acetato nesses adultos e realizarão análises mecanísticas inovadoras para determinar como a suplementação de acetato melhora a função arterial. Os investigadores levantam a hipótese de que a suplementação oral de acetato melhorará a função arterial diminuindo o estresse oxidativo e aumentando a biodisponibilidade do óxido nítrico, e também levantam a hipótese de que a suplementação de acetato será segura e promoverá altas taxas de adesão.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de design paralelo para avaliar a eficácia de 12 semanas de suplementação oral de acetato para melhorar a função arterial em adultos de meia-idade e idosos (MA/O) (50+ anos) . O desfecho primário é a dilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial (FMDba), a medida padrão-ouro da função endotelial em humanos (hipótese: FMDba será melhorada pelo acetato). O resultado secundário é a velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral (CFPWV), a medida padrão-ouro da rigidez de grandes artérias elásticas em humanos (hipótese: a CFPWV será reduzida pelo acetato). Vários outros resultados também serão medidos. Todas as medidas serão avaliadas antes e após 12 semanas de suplementação com 4.000 mg/dia de acetato de cálcio ou placebo.
- Inscrição e Triagem do Indivíduo: Os participantes em potencial serão informados sobre o estudo proposto por meio de vários esforços de recrutamento. Os participantes interessados entrarão em contato com o coordenador da pesquisa por telefone ou e-mail e receberão um formulário de triagem on-line por meio do sistema Research Electronic Data Capture (REDCap) para determinar a elegibilidade. O REDCap é um aplicativo seguro baseado na Web projetado para oferecer suporte à captura de dados para estudos de pesquisa.
- Depois de ouvir uma descrição do estudo e ter perguntas respondidas pelo coordenador da pesquisa, os elegíveis e interessados em participar do estudo fornecerão consentimento informado por escrito e verbal e passarão por uma triagem pessoal. Os investigadores planejam consentir e selecionar 88 indivíduos interessados para atingir a meta de inscrição de 66 participantes (representar uma taxa de exclusão de aproximadamente 20% com base em critérios de inclusão/exclusão que só podem ser determinados pessoalmente).
- A triagem pessoal incluirá: revisão do histórico médico; exame físico; frequência cardíaca em repouso; pressão arterial em repouso; e uma coleta de sangue para perfil metabólico, perfil lipídico, hemograma completo, hormônio estimulante da tireoide e fósforo sérico. Todos os exames serão realizados no Laboratório Central de Fisiologia Vascular Clínica da Divisão de Doenças Renais e Hipertensão, localizado no prédio da CU Medicine no Campus Médico Anschutz da UC.
- Randomização dos participantes: Após completar a triagem, os indivíduos elegíveis serão randomizados para receber: 1) acetato de cálcio; ou 2) placebo (carbonato de cálcio), com números iguais em cada grupo, usando um esquema de randomização em bloco para equilibrar a faixa etária (meia-idade, 50-64 anos vs. mais velhos, >=65 anos) e sexo (masculino vs. feminino ). Este estudo será duplo-cego. Os sujeitos e membros da equipe de investigação envolvidos na aquisição e análise dos resultados serão cegos para designação de grupo.
- Avaliação dos Resultados do Estudo: Todos os indivíduos serão submetidos a testes para todas as medidas de resultados primários, secundários e outros, bem como avaliação das características do indivíduo conhecidas por afetar a função arterial, antes e após 12 semanas de suplementação de acetato ou placebo. Todas as medições serão feitas após um jejum de 12 horas de alimentos e cafeína (água permitida) e 24 horas após a última dose de acetato ou placebo. Todos os testes serão realizados em um laboratório com temperatura controlada.
Visita 2:
- O questionário do Programa Modelo de Atividades Comunitárias Saudáveis para Idosos (CHAMPS) será preenchido;
- Questionário do sono;
- Composição corporal avaliada por Bod Pod e antropometria.
- Após a visita 3, os participantes levarão para casa um kit para coleta de urina por 24 horas, 3 zaragatoas para coletar amostras fecais para composição do microbioma intestinal em 3 dias separados, um registro de dieta de 3 dias para monitorar a ingestão de nutrientes, um relógio Actigraph para medir a atividade física (usar por 3 dias), um monitor de pressão arterial ambulatorial (usar por 24 horas; medições automáticas a cada 20 minutos). Os sujeitos receberão instruções escritas e verbais para a operação adequada e conclusão de todas essas medidas. O registro da dieta e os monitores serão devolvidos na próxima visita de teste.
Visita 4:
- Pressão arterial casual;
- Colocação IV e amostragem de sangue;
- Coleta de células endoteliais venosas;
- Medições da rigidez arterial (velocidade da onda de pulso carótida-femoral, complacência da artéria carótida);
- FMD da artéria braquial com solução salina (função endotelial vascular);
- FMD da artéria braquial após infusão de vitamina C (para supressão mediada por estresse oxidativo da função endotelial vascular).
- Dilatação da artéria braquial para nitroglicerina sublingual (dilatação independente do endotélio).
- Depois de concluir o teste de linha de base, os indivíduos iniciarão a intervenção designada (acetato ou placebo). Acetato e placebo serão combinados pela CU Anschutz Pharmacy em soluções líquidas orais idênticas, acondicionadas em frascos de remédios marrons opacos e distribuídas aos indivíduos em suprimentos de 4 semanas. O nome do sujeito e as instruções para dosagem e tempo serão rotulados nos frascos.
Visitas 4-5: Visitas de check-in (após 2, 4 e 8 semanas de intervenção)
- Os participantes discutirão quaisquer problemas com tolerabilidade ou eventos adversos emergentes do tratamento com o coordenador da pesquisa **A dose do medicamento do estudo pode ser ligeiramente reduzida ou o momento em que o medicamento é tomado pode ser ajustado, se os participantes relatarem efeitos colaterais
- Pesar o frasco de medicamento para determinar a adesão
- Coleta de sangue para níveis séricos de fosfato, química clínica padrão do sangue e acetato sérico **Pode repetir 1 semana depois, após ajustar a dose, se algum resultado for anormal
- Nas semanas 4 e 8, receba o próximo suprimento de 4 semanas do medicamento do estudo
Após as semanas 1, 6 e 10, o coordenador fará o check-in com os participantes sobre quaisquer problemas e eventos adversos emergentes do tratamento por telefone.
Pós-teste (visitas 7 e 8):
- Depois de completar 12 semanas de suplementação de acetato ou placebo, os indivíduos retornarão ao laboratório para reavaliação de todos os resultados e medidas características dos indivíduos feitas durante as visitas 2 e 3. O pós-teste será idêntico aos procedimentos e condições de teste de linha de base.
Duração da intervenção e tamanho da amostra do estudo: A duração esperada para um participante concluir todo o protocolo, desde a triagem até o teste de acompanhamento, é de 14 a 16 semanas. Com base em nossa análise de poder, são necessários 26 participantes por grupo (acetato versus placebo; 52 no total) para detectar uma diferença significativa em nossa medida de resultado primário (FMDba). Os investigadores pretendem inscrever 66 indivíduos (33 por grupo) para permitir uma taxa de desistência de aproximadamente 20%. Com base nisso, cerca de 2 a 3 participantes serão inscritos a cada mês.
Coleta e análise de dados (incluindo ocultação): A coleta de dados de medidas de resultados será realizada pelo PI, Dr. Vienna Brunt, com a assistência de Amy Bazzoni (coordenadora de pesquisa), outra equipe de pesquisa profissional no Laboratório Central de Fisiologia Vascular Clínica e/ ou estagiários no laboratório do Dr. Brunt. A colocação intravenosa, as coletas de sangue e a coleta de células endoteliais vasculares serão realizadas por uma enfermeira pesquisadora ou enfermeira experiente. O processamento de células endoteliais e os experimentos de exposição ao soro serão realizados por equipe de pesquisa profissional, sob a supervisão direta do PI. A análise dos dados será realizada pelo Dr. Brunt e/ou equipe de pesquisa profissional/laboratorial supervisionada. Ter um único investigador realizando toda a coleta e análise de dados removerá o potencial de variação entre investigadores. Dr. Brunt permanecerá cego durante a coleta e análise de dados.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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-
Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- University of Colorado Anschutz Medical Campus
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-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Capaz de fornecer consentimento informado;
- Idade 50+ anos;
- Níveis séricos de fósforo >= 2,5 mg/dl na triagem;
- Ingestão habitual de fibra dietética <30 g/dia para homens ou <21 g/dia para mulheres, com base no Block Fiber Screener realizado na triagem;
- Peso estável nos 3 meses anteriores à inscrição (auto-relato);
- Disposto a se abster de suplementos dietéticos por 48 horas e de álcool, tabaco e produtos de cannabis por 24 horas antes de todas as visitas;
Critério de exclusão:
- Histórico de doença clínica crônica grave atual, por exemplo, doença cardiovascular, diabetes, doença hepática, doença de Alzheimer e demências relacionadas, câncer;
- Grandes mudanças na saúde nos últimos 3 meses, por exemplo, internações, grandes cirurgias, mudanças significativas nos medicamentos;
- Atualmente tomando acetato de cálcio ou qualquer outra suplementação de cálcio;
- Triagem FMDba > 8%;
- Índice de massa corporal > 40 kg/m^2 na triagem;
- Resistência vigorosa/aeróbica regular >4 sessões/semana por >30 min/sessão em uma carga de trabalho >6 METS;
- Qualquer aparente dependência ou abuso de álcool, tabaco e produtos de maconha;
- Gravidez, amamentação ou planos de engravidar durante a duração do estudo;
- Qualquer achado no histórico médico, exame físico ou exames de sangue clínicos padrão que, na opinião do médico de registro, colocariam o indivíduo em risco aumentado com a suplementação de cálcio.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Acetato
Os indivíduos serão suplementados oralmente com acetato de cálcio por 12 semanas.
Os indivíduos serão instruídos a tomar um volume da solução líquida oral que contém 1.334 mg de acetato de cálcio 3x ao dia com as refeições, para uma dose total de 4.000 mg/dia.
O acetato de cálcio será composto pela Farmácia de Pesquisa do Campus Médico da UC Anschutz e distribuído aos indivíduos em suprimentos de 4 semanas.
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Os indivíduos serão suplementados com acetato de cálcio (4.000 mg/dia), conforme descrito nas descrições do braço/grupo, por 12 semanas.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
Os indivíduos serão suplementados oralmente com carbonato de cálcio por 12 semanas.
Este placebo foi selecionado para corresponder a quaisquer efeitos potenciais de ligação de cálcio e fosfato do acetato de cálcio, ou seja, vamos isolar os efeitos do acetato.
Os indivíduos serão instruídos a tomar um volume da solução líquida oral igual ao do grupo acetato de cálcio 3x ao dia com as refeições.
Para igualar a quantidade de cálcio elementar entre acetato de cálcio e carbonato de cálcio, esta dose de carbonato de cálcio conterá 833 mg de carbonato de cálcio, para uma dose total de 2.500 mg/dia.
O carbonato de cálcio será composto pela Farmácia de Pesquisa do Campus Médico CU Anschutz, visualmente idêntico ao acetato de cálcio, incluindo a embalagem, e distribuído aos indivíduos em suprimentos de 4 semanas.
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Os indivíduos serão suplementados com carbonato de cálcio (2.500 mg/dia), conforme descrito nas descrições do braço/grupo, por 12 semanas.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração na Dilatação Mediada por Fluxo da Artéria Braquial
Prazo: 12 semanas
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A dilatação dependente do endotélio mediada por óxido nítrico (função endotelial vascular) será avaliada no início e no final da intervenção por dilatação mediada por fluxo da artéria braquial determinada por ultrassonografia de alta resolução (Canon Xario 200) e analisada com um pacote de software disponível comercialmente ( Vascular Analysis Tools, Medical Imaging Applications, LLC).
A dilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial será avaliada medindo o diâmetro da artéria braquial e o fluxo sanguíneo do antebraço na linha de base e por 2 minutos após hiperemia reativa induzida por 5 minutos de oclusão do fluxo sanguíneo do antebraço (colocação do manguito do antebraço superior).
Os dados serão expressos como uma variação percentual no diâmetro arterial do diâmetro de insuflação pré-manguito e, em seguida, como uma alteração nesta % desde a linha de base até a intervenção final.
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12 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração na velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral (CFPWV)
Prazo: 12 semanas
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Um tonômetro transcutâneo (Estação de Trabalho de Hemodinâmica Não Invasiva, Cardiovascular Engineering Inc.) será posicionado nas artérias carótida e femoral, e o CFPWV será calculado como a distância/tempo médio entre o pé das formas de onda das artérias carótida e femoral calculadas em >30 ciclos cardíacos .
Os dados serão expressos em m/s.
A mudança no CFPWV da linha de base até a intervenção final será determinada.
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12 semanas
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Alteração na pressão arterial sistólica casual (sentado, em repouso)
Prazo: 12 semanas
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Medidas casuais (em repouso, sentado) da pressão arterial (mmHg) serão medidas de acordo com as diretrizes da American Heart Association/American College of Cardiology.
Resumidamente, a pressão arterial será medida em triplicata na artéria braquial do braço não dominante após 5 minutos de repouso tranquilo, com 1 minuto de recuperação entre cada medida.
Os indivíduos ficarão sentados silenciosamente com as costas apoiadas, os pés apoiados no chão e o braço na altura do coração.
A pressão arterial sistólica (PAS) casual será definida como a média das três medidas.
A mudança na PAS casual da linha de base até a intervenção final será determinada.
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12 semanas
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração da pressão arterial ambulatorial de 24 horas
Prazo: 12 semanas
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A pressão arterial da artéria braquial (mmHg) será medida automaticamente a cada 20 minutos por um período de 24 horas por um monitor de pressão arterial ambulatorial (Oscar 2, SunTech Medical) validado de acordo com os padrões da British Hypertension Society.
Os participantes serão equipados com o monitor de pressão arterial ambulatorial por um investigador treinado.
O manguito de pressão arterial será colocado com segurança no braço não dominante do participante.
Os participantes receberão instruções verbais e escritas sobre a operação do monitor.
Os registros ambulatoriais da pressão arterial serão analisados para a PAS média de 24 horas (média durante todo o período de 24 horas), e a mudança na PAS de 24 horas da linha de base até o final da intervenção será determinada.
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12 semanas
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Incidência de indivíduos inscritos abandonando o estudo devido a eventos adversos
Prazo: 12 semanas
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A taxa na qual os participantes inscritos abandonam o estudo devido a eventos adversos, como um indicador do grau em que os efeitos adversos evidentes podem ser tolerados por nossos participantes.
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12 semanas
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% da quantidade prescrita de medicamento que é consumida
Prazo: 12 semanas
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A adesão à intervenção será avaliada determinando a % média do medicamento prescrito em estudo que é realmente consumido pelos indivíduos durante a intervenção.
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12 semanas
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Alteração no acetato sérico
Prazo: 12 semanas
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Amostras de sangue venoso serão analisadas quanto às concentrações de acetato usando kit comercialmente disponível.
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12 semanas
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Mudança na composição do microbioma intestinal
Prazo: 12 semanas
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Genes 16S rRNA isolados de DNA bacteriano fecal (3 swabs fecais) serão amplificados na região V4 e submetidos a sequenciamento multiplex Illumina.
As sequências brutas serão processadas usando o pipeline Qiita deblur e atribuídas à classificação taxonômica usando o plugin feature-classifier/classify-sklearn no QIIME2.
A abundância diferencial ao longo do tempo nas intervenções e entre os grupos (acetato vs. placebo) será analisada via ANCOM.
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12 semanas
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Alteração na supressão da dilatação mediada por fluxo da artéria braquial por estresse oxidativo
Prazo: Linha de base, 12 semanas
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A supressão de FMDba será determinada como a diferença em FMDba (% de unidades de alteração) após 20 minutos de infusão intravenosa com vitamina C (0,06 g/kg de massa isenta de gordura) vs. após 20 minutos de infusão intravenosa com solução salina.
A mudança neste resultado será determinada desde a linha de base até o final da intervenção.
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Linha de base, 12 semanas
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Alteração nos marcadores de células endoteliais de estresse oxidativo
Prazo: 12 semanas
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As células endoteliais serão obtidas de uma veia antecubital por meio de biópsia endovascular clínica - 2 fios J estéreis de 0,025 polegadas serão brevemente avançados através de um cateter intravenoso.
As células serão recuperadas por centrifugação, fixadas com formaldeído, e as lâminas serão preparadas e congeladas.
As lâminas serão coradas para o anticorpo primário de interesse e um anticorpo secundário fluorescente complementar Alexafluor 647 (Invitrogen).
As lâminas também serão coradas para o domínio extracelular da caderina endotelial vascular (Abcam) para identificação positiva do fenótipo endotelial e DAPI para integridade nuclear.
As imagens serão capturadas digitalmente e analisadas usando Metamorph Software (Universal Imaging Corp).
Os valores serão relatados como proporções da expressão da proteína da célula endotelial em questão para a expressão da proteína das células endoteliais da veia umbilical humana.
Determinaremos a alteração na expressão de proteínas relacionadas ao estresse oxidativo (por exemplo, nitrotirosina e NADPH oxidase).
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12 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Vienna Brunt, PhD, University of Colorado, Denver
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 22-0473
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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